高泌乳素血癥
概述
高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）又稱高泌催乳素血癥，是一類由多種原因引起的、以血清泌乳素升高及其相關(guān)臨床表現(xiàn)為主的、下丘腦-垂體軸生殖內(nèi)分泌紊亂綜合征，是臨床上常見的、可累及生殖、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的一類疾患的統(tǒng)稱。目前，一般以血清泌乳素水平高于1.14nmol/L（25μg/L）為標(biāo)準(zhǔn)，因檢測方法不一，各單位的正常值參考范圍略有差異?；颊咴谂R床上?？杀憩F(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)稀少、不孕、性功能減退、頭痛、肥胖等癥狀，患者可因此就診于婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科、男科、乳腺科、神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科。高泌乳素血癥目前仍以藥物治療為主，手術(shù)治療及放療為輔，根據(jù)個(gè)體化原則進(jìn)行選擇治療。流行病學(xué)目前報(bào)道的人群發(fā)病率差異較大，最常見于生育年齡女性。一般而言，約占育齡婦女的0.4%，月經(jīng)異常婦女的5%，生殖功能異常婦女的17%。
癥狀
1.泌乳
為高泌乳素血癥主要臨床表現(xiàn)，約2/3患者會在非妊娠、非哺乳期出現(xiàn)泌乳，男性患者也可出現(xiàn)乳房發(fā)育和泌乳。分泌的乳汁似初乳樣或水樣、漿液樣，黃色或白色，多數(shù)情況下分泌量不多，通常只有在擠壓下才有乳汁流出，重者可自行流出。雖然泌乳與血液泌乳素水平增高有密切的關(guān)系，但是泌乳的量與泌乳素水平增高的程度無關(guān)。泌乳多見于垂體微腺瘤患者，約占70%；非腫瘤型高泌乳素血癥只有30%會出現(xiàn)泌乳。
2.月經(jīng)失調(diào)與閉經(jīng)
患者可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、繼發(fā)閉經(jīng)、性欲降低，嚴(yán)重者可出現(xiàn)生殖器萎縮、骨質(zhì)疏松。當(dāng)患者泌乳、月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)時(shí)，稱為閉經(jīng)-溢乳綜合征。多囊卵巢綜合征患者常常伴有高泌乳素血癥，除泌乳素升高外，血液雄激素水平也升高，同時(shí)也有肥胖、多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)等。
3.不孕與不育
多數(shù)高泌乳素血癥是垂體微腺瘤引起，大約90%患者表現(xiàn)月經(jīng)過少或閉經(jīng)，也可以表現(xiàn)不孕，約占70%。男性可表現(xiàn)為性欲減低、精子質(zhì)量下降和不育。
4.其他
垂體或顱內(nèi)腫瘤性高泌乳素血癥者還可有頭痛、視力模糊或視野缺失、失明、復(fù)視、垂體功能低下；生長激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)巨人癥、肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)Cushing??；促甲狀腺素瘤所致者還可出現(xiàn)甲亢以及無功能性瘤等。
危害
1.泌乳
為高泌乳素血癥主要臨床表現(xiàn)，約2/3患者會在非妊娠、非哺乳期出現(xiàn)泌乳，男性患者也可出現(xiàn)乳房發(fā)育和泌乳。分泌的乳汁似初乳樣或水樣、漿液樣，黃色或白色，多數(shù)情況下分泌量不多，通常只有在擠壓下才有乳汁流出，重者可自行流出。雖然泌乳與血液泌乳素水平增高有密切的關(guān)系，但是泌乳的量與泌乳素水平增高的程度無關(guān)。泌乳多見于垂體微腺瘤患者，約占70%；非腫瘤型高泌乳素血癥只有30%會出現(xiàn)泌乳。
2.月經(jīng)失調(diào)與閉經(jīng)
患者可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、繼發(fā)閉經(jīng)、性欲降低，嚴(yán)重者可出現(xiàn)生殖器萎縮、骨質(zhì)疏松。當(dāng)患者泌乳、月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)時(shí)，稱為閉經(jīng)-溢乳綜合征。多囊卵巢綜合征患者常常伴有高泌乳素血癥，除泌乳素升高外，血液雄激素水平也升高，同時(shí)也有肥胖、多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)等。
3.不孕與不育
多數(shù)高泌乳素血癥是垂體微腺瘤引起，大約90%患者表現(xiàn)月經(jīng)過少或閉經(jīng)，也可以表現(xiàn)不孕，約占70%。男性可表現(xiàn)為性欲減低、精子質(zhì)量下降和不育。
4.其他
垂體或顱內(nèi)腫瘤性高泌乳素血癥者還可有頭痛、視力模糊或視野缺失、失明、復(fù)視、垂體功能低下；生長激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)巨人癥、肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)Cushing??；促甲狀腺素瘤所致者還可出現(xiàn)甲亢以及無功能性瘤等。
檢查
擠壓乳房了解泌乳情況，全身檢查要注意視力、視野改變，有無多毛、肥胖、高血壓、胸壁病變等。這只是初步檢查，確診仍需去醫(yī)院。
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
?。?）靜息狀態(tài)下血清泌乳素測定①泌乳素正常范圍及高泌乳素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)正常泌乳素水平≤1.14nmol/L（25μg/L，1μg=21.2mU/L），如超過1.14nmol/L為高泌乳素血癥。②注意事項(xiàng)測定血清泌乳素時(shí)需考慮其脈沖式釋放和食物（特別是高蛋白質(zhì)飲食）增加其分泌的特性。每次檢查當(dāng)日應(yīng)空腹，當(dāng)日晨禁性交；來院后休息1小時(shí)，在9～11am左右采血；可連續(xù)3天采血或同1天連續(xù)3次采血，以除外脈沖峰值，有利于高泌乳素分泌的判斷。對有藥物應(yīng)用病史的患者，在不影響疾病治療的前提下，可以停用藥物48～72小時(shí)采血。如單純藥物引起的高泌乳素血癥停藥后泌乳素值會下降。③病因分析泌乳素升高但不超過4.55nmol/L（約2000mU/L），可能是藥物引起、雌激素作用或特發(fā)性高泌乳素；超過6.83nmol/L（約3000mU/L，高于正常值5倍）時(shí)可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素超過11.38nmol/L（約5000mU/L），但泌乳素腺瘤可以發(fā)生在各種泌乳素水平；非泌乳素型垂體大腺瘤僅引起泌乳素水平輕度升高。
（2）泌乳素動態(tài)試驗(yàn)包括垂體興奮試驗(yàn)和抑制試驗(yàn)。泌乳素高于2.28nmol/L需檢查甲狀腺功能。興奮泌乳素分泌的藥物（如促甲狀腺素釋放激素、甲氧氯普胺、西咪替?。┗蛞种泼谌樗胤置诘乃幬铮ㄗ笮喟停┛蛇x擇性地用于觀察泌乳素動態(tài)變化。除溴隱亭抑制試驗(yàn)外，垂體泌乳素腺瘤一般對興奮劑與抑制劑實(shí)驗(yàn)泌乳素分泌無明顯變化，有助于鑒別特發(fā)性高泌乳素血癥與垂體腺瘤。
1）興奮試驗(yàn)常用促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗(yàn)和氯丙嗪試驗(yàn)兩種。①促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗(yàn)：應(yīng)用促甲狀腺素釋放激素前，采血測定泌乳素的基礎(chǔ)值。靜脈注射促甲狀腺素釋放激素500μg，用藥30分鐘和60分鐘后再測血促甲狀腺激素和泌乳素。正常婦女應(yīng)用促甲狀腺素釋放激素后，促甲狀腺激素增高2～4倍，泌乳素增高4倍。如果為泌乳素瘤，促甲狀腺素釋放激素的泌乳素的釋放效應(yīng)低于正常。本實(shí)驗(yàn)適用于泌乳素輕度增高（2.28nmol/L以內(nèi)）的患者。②氯丙嗪試驗(yàn)：氯丙嗪25～50mg肌內(nèi)注射，60～90分鐘升高1倍，持續(xù)3小時(shí)。由于抑制多巴胺受體的功能，促進(jìn)泌乳素分泌，使得泌乳素增高。如為垂體瘤泌乳素不升高。
2）抑制試驗(yàn)常用左旋多巴試驗(yàn)和溴隱亭試驗(yàn)。①左旋多巴試驗(yàn)：左旋多巴500mg口服，2～3小時(shí)泌乳素明顯下降至<0.18nmol/L。左旋多巴系多巴胺的前體物質(zhì)，通過多巴胺作用使泌乳素明顯下降，垂體瘤時(shí)泌乳素?zé)o波動。②溴隱亭試驗(yàn)：溴隱亭2.5～5mg口服，2～4小時(shí)后，泌乳素降低50%以上，持續(xù)20～30小時(shí)，患高泌乳素血癥和垂體微腺瘤時(shí)，服藥后泌乳素明顯降低。
?。?）大分子泌乳素篩查可用泌乳素層析、聚乙二醇免疫沉淀、凝膠過濾色譜法等方法，有助于排除大分子泌乳素異構(gòu)體導(dǎo)致的高泌乳素血癥。
?。?）生殖內(nèi)分泌激素測定于月經(jīng)第3天，在檢查泌乳素同時(shí)查血清中生殖激素卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、孕酮（P），以了解卵巢功能。正常血清FSH值為3～10U/L，如果FSH值超過11U/L時(shí)，提示卵巢儲備能力低下。FSH值超過25U/L時(shí)，提示卵巢早衰，雌激素水平正?；蚱?；有時(shí)伴有LH和FSH低下或E2低下可能和閉經(jīng)-溢乳綜合征有關(guān)。如果T水平升高或LH/FSH的比值異常，則有助于多囊卵巢綜合征診斷。如果T水平升高，注意結(jié)合超聲波檢查，排除卵巢男性化腫瘤、睪丸女性化腫瘤。
?。?）垂體、甲狀腺、腎上腺等相關(guān)內(nèi)分泌功能檢查促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺激素和泌乳素升高，提示原發(fā)性甲狀腺功能低下；腎上腺功能低下時(shí)泌乳素也可升高；血生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素測定可提示生長激素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤等。
（6）其他選擇妊娠試驗(yàn)除外懷孕等。
2.影像學(xué)檢查
有助于明確垂體及鞍區(qū)占位性病變，主要方法為頭顱/蝶鞍的影像學(xué)檢查（MRI或CT）。一般建議對于泌乳素>4.55nmol/L且無明確病因者應(yīng)完善上述檢查；如血清泌乳素水平持續(xù)升高>9.1nmol/L則垂體泌乳素瘤可能性大。動態(tài)增強(qiáng)的垂體及鞍區(qū)MRI對具有分辨率高、多方位成像、無放射線損傷、可多次重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，能確診3mm以上甚至更小的微小腺瘤；對于較大病灶、病變區(qū)域鈣化和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變較MRI更敏感，有助于與顱咽管瘤相鑒別及手術(shù)入路的選擇。
3.神經(jīng)眼科學(xué)檢查
對疑為鞍區(qū)腫瘤（如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者）特別是較大病變者，應(yīng)重點(diǎn)查視力、視野和眼底情況，評估腫瘤的大小和擴(kuò)展方向，了解視神經(jīng)、視交叉受影響程度。而對于1cm以內(nèi)的垂體微腺瘤一般無需進(jìn)行視野檢查。
預(yù)防
1、高泌乳素血癥飲食中應(yīng)避免乳制品可以多吃生菜、海帶、鮭魚（含骨）、沙丁魚等，減少咖啡因和酒精。
2、多喝水或果汁，保持規(guī)律的性生活，因?yàn)橐?guī)律的性生活不易使皮膚發(fā)熱，而且能間接刺激退化的卵巢，以緩和荷爾蒙系統(tǒng)，且防止雌激素銳減。
3、高泌乳素血癥要如何預(yù)防？增強(qiáng)體質(zhì)，提高健康水平，平時(shí)加強(qiáng)體育鍛煉，常作保健體操或打太極拳等。
4、避免精神刺激，穩(wěn)定情緒，保持氣血通暢。經(jīng)期要注意保暖，尤以腰部以下為要，兩足不受寒，不涉冷水，并禁食生冷瓜果。
病因
在生理情況下，泌乳素的調(diào)控以抑制性調(diào)節(jié)占優(yōu)勢。任何干擾下丘腦多巴胺合成與向垂體輸送以及多巴胺與其受體作用的因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)，而引起高泌乳素血癥。常見病因可歸納為生理性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類。
1.生理性
泌乳素是應(yīng)激激素，呈脈沖式分泌，夜間分泌高于白天。女性月經(jīng)周期的黃體期達(dá)峰值，卵泡期低水平。妊娠足月時(shí)、分娩后均顯著升高。此外，在應(yīng)激狀況下泌乳素分泌顯著增加，高蛋白飲食、運(yùn)動、緊張和性交活動、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導(dǎo)致血清泌乳素水平升高。
2.藥理性
凡是干擾多巴胺合成、代謝、重吸收或阻斷多巴胺與受體結(jié)合的藥物，均可引起高泌乳素血癥，但一般低于4.55nmol/L。常見的藥物有雌激素、多巴胺受體阻斷劑（如抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥利血平、單胺氧化酶抑制劑如苯乙肼、α-甲基多巴）、H2受體阻斷劑（如胃動力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等）、抑制多巴胺代謝的藥物（如阿片類制劑）等。
3.病理性
主要見于下丘腦-垂體疾病、系統(tǒng)性疾病、異位泌乳素生成等原因。
?、畔虑鹉X病變:如顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)節(jié)病、結(jié)核等壓迫垂體柄；顱腦放射治療后下丘腦功能受損。
?、拼贵w疾病:泌乳素型垂體微腺瘤；垂體促生長激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤；空蝶鞍綜合征、結(jié)節(jié)病、肉芽腫病、炎性病變。
⑶系統(tǒng)性疾病:原發(fā)性甲狀腺功能減退；慢性腎功能衰竭；嚴(yán)重肝病、肝硬化、肝性腦?。荒承┠[瘤如腎上腺瘤、支氣管癌、卵巢囊性畸胎瘤。
⑷神經(jīng)源性:胸壁病變、帶狀皰疹神經(jīng)炎和乳腺手術(shù)等。
?、善渌?多囊卵巢綜合征。
4.特發(fā)性
特發(fā)性高泌乳素血癥指血清泌乳素升高，通常<4.55nmol/L，垂體、中樞神經(jīng)和系統(tǒng)檢查陰性，而伴有泌乳、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等癥狀。發(fā)病可能與泌乳素分子存在異型結(jié)構(gòu)相關(guān)，病程具有自限性
