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復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性的關(guān)系

游海 2022-6-7 14:28 試管之家查看: 394 評(píng)論: 0

摘要: 　　復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL），為受孕20周內(nèi)發(fā)生三次或更多次妊娠失敗，是一種病因復(fù)雜的疾病。在妊娠人群中發(fā)生率高達(dá)3%-5%，占自然流產(chǎn)的15%-20%。對(duì)社會(huì)和醫(yī)療保健有不良影響。反復(fù)流產(chǎn)可能與多種因素相關(guān)，包括遺傳、 ...

　　復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL），為受孕20周內(nèi)發(fā)生三次或更多次妊娠失敗，是一種病因復(fù)雜的疾病。在妊娠人群中發(fā)生率高達(dá)3%-5%，占自然流產(chǎn)的15%-20%。對(duì)社會(huì)和醫(yī)療保健有不良影響。反復(fù)流產(chǎn)可能與多種因素相關(guān)，包括遺傳、年齡、抗磷脂抗體綜合征、子宮發(fā)育異常、血栓形成傾向、激素或*謝紊亂、感染、自身免疫紊亂、精子質(zhì)量、不良的生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）以及精神、心理和環(huán)境因素等。但仍有約50%RPL患者的原因未知，即不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(uRPL)。

　　亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

　　多項(xiàng)研究表明，uRPL與遺傳多態(tài)性有關(guān)，例如纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、因子V Leiden基因(FVL)、凝血酶原因子II(FII)、5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶還原酶(MTRR)等。其中MTHFR頗受關(guān)注。MTHFR基因位于1號(hào)染色體的短臂末端上（1p36.3），由11個(gè)外顯子組成。C677T和A1298C是引起MTHFR基因多態(tài)性的兩個(gè)重要位點(diǎn)。當(dāng)?shù)?個(gè)外顯子的第677位堿基位置發(fā)生C→T突變時(shí)，相應(yīng)位置的氨基酸從丙氨酸變?yōu)槔i氨酸。A1298C突變是一種A→C突變，發(fā)生在第7個(gè)外顯子的第1298位堿基位置，它將相應(yīng)位置的谷氨酸變?yōu)楸彼帷?/div>

　　復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與MTHFR

　　新近的研究發(fā)現(xiàn)，uRPL的發(fā)生與MTHFR C677T和A1298C基因多態(tài)性具有顯著的相關(guān)性。與健康女性相比，攜帶MTHFR C677T純合突變基因型，即677TT的個(gè)體的uRPL風(fēng)險(xiǎn)增加。與野生型(677CC/1298AA)基因型的個(gè)體相比，攜帶復(fù)合雜合子(677CT/1298AC)基因型的患者的uRPL風(fēng)險(xiǎn)也是增加的。MTHFRC677T和A1298C突變基因型存在于健康女性中，但并非所有攜帶者都經(jīng)歷過(guò)反復(fù)流產(chǎn)，這表明反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生可能與多種遺傳性和非遺傳性血栓形成疾病的協(xié)同作用有關(guān)。

　　不良妊娠結(jié)局與同型半胱氨酸*謝

　　血液同型半胱氨酸（HCY）是參與蛋氨酸生物合成和*謝的關(guān)鍵產(chǎn)物，在細(xì)胞的生長(zhǎng)周期中起關(guān)鍵作用。通過(guò)飲食攝取的蛋氨酸在體內(nèi)*謝為S-腺苷甲硫氨酸，在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下脫甲基轉(zhuǎn)化為S-腺苷高半胱氨酸，再水解生成腺苷，最終轉(zhuǎn)化為HCY。與MTHFR677CC基因型的攜帶者相比，MTHFR677TT基因型的攜帶者僅保留了大約30%的酶活性。MTHFR677CT基因型的載體保留了近65%的酶活性。這兩個(gè)位點(diǎn)的突變降低了MTHFR基因編碼的MTHFR酶活性，導(dǎo)致5,10-亞甲基四氫葉酸向5-亞甲基四氫葉酸的*謝轉(zhuǎn)化受阻，半胱氨酸向甲硫氨酸的*謝轉(zhuǎn)化障礙，導(dǎo)致HCY水平升高。HCY水平過(guò)高對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生毒副作用，引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管壁變厚，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。妊娠期伴高HCY血癥可能會(huì)進(jìn)一步引起早產(chǎn)或?qū)m內(nèi)生長(zhǎng)受限以及絨毛壞死、胎盤血管病變等不良妊娠結(jié)局，從而導(dǎo)致RPL。

　　與677T突變不同，1298C突變位于MTHFR基因的調(diào)控區(qū)，雜合(1298AC)和純合(1298CC)突變并沒(méi)有增加同型半胱氨酸含量。大約15%-20%的普通人群是兩種MTHFR變體(C677T和A1298C)之一的雜合子。兩種突變之一的單獨(dú)攜帶不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的酶缺乏或高同型半胱氨酸血癥。然而，MTHFRC667T和A1298C突變的復(fù)合雜合改變，即連鎖基因型677CT/1298AC與酶活性降低、高同型半胱氨酸血癥和血漿葉酸水平降低顯著相關(guān)。聯(lián)合篩查C677T和A1298C基因型，對(duì)C677T/A1298C基因型的連鎖分析對(duì)于預(yù)測(cè)uRPL可能更有價(jià)值。

　　目前有幾項(xiàng)研究致力于通過(guò)口服葉酸補(bǔ)充劑降低血清HCY水平，并且已發(fā)現(xiàn)口服葉酸補(bǔ)充劑可降低uRPL的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于不同MTHFR基因型人群的葉酸補(bǔ)充，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的建議。因此，在這方面還需要進(jìn)一步的研究。

　　總結(jié)

　　綜上所述，MTHFR基因位點(diǎn)突變可能導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸還原酶活性降低、葉酸*謝紊亂及HCY水平的升高，會(huì)進(jìn)一步引起異常的凝血機(jī)制。該突變相關(guān)的高同型半胱氨酸血癥與冠狀動(dòng)脈疾病、靜脈血栓和妊娠并發(fā)癥相關(guān)，并且可增加uRPL的風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)MTHFR基因位點(diǎn)突變對(duì)uRPL的預(yù)防及高危人群的篩查有一定的臨床指導(dǎo)意義。葉酸水平對(duì)HCY水平的調(diào)節(jié)具有重要作用，在孕前和孕期補(bǔ)充合理劑量的葉酸可以有效降低母體血液中HCY的水平，進(jìn)而降低uRPL的發(fā)生率。

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