Science,2022 Aug 12;377(6607):eabj6647.

　　RNA結合蛋白FXR1通過液-液相分離激活休眠mRNA的翻譯驅動精子發(fā)生

　　劉默芳課題組，中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所

　　精子發(fā)生是由一簇生精基因調控的高度協(xié)同的發(fā)育過程。在精子細胞形變過程中，隨著細胞核被逐步壓縮，基因組的轉錄活動將逐漸降低直至完全停止。因此，精子基因通常在精子發(fā)生的早期進行轉錄，并以翻譯抑制狀態(tài)休眠并儲存在由RNA與RNA結合蛋白組成的惰性信使核糖核蛋白（mRNPs）顆粒中，直至特定階段再被激活翻譯而合成蛋白質。然而，關于休眠在惰性mRNPs顆粒中的mRNAs在生精過程晚期激活翻譯的調控機制，目前知之甚少。

　　研究人員通過蛋白組技術篩選潛在的翻譯調控因子;而后通過eCLIP并構建生殖細胞特異性的FXR1敲除鼠；免疫印跡和質譜技術用于分析FXR1介導翻譯調控的潛在機制及尋找FXR1的協(xié)同因子；液-液相分離實驗觀測FXR1顆粒的形成過程，并通過TRICK報告系統(tǒng)確定FXR1的液-液相分離是否為靶向翻譯所必須。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)RNA結合蛋白FXR1在產后35天的雄鼠精子細胞的多聚核糖體組份中中的富集程度明顯高于產后25天的雄鼠，提示FXR1在晚期精子的翻譯激活中至關重要。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)770個mRNA是FXR1潛在的下游基因，且上述mRNA在FXR1敲除鼠中精子晚期階段的翻譯水平明顯下降。與此相符，F(xiàn)XR1敲除鼠呈現(xiàn)不育和精子發(fā)生障礙表型。這說明FXR1對晚期精子細胞的翻譯和精子細胞發(fā)育均至關重要。機制方面的研究顯示FXR1具有蛋白濃度依賴性的液-液相分離（Liquid-liquid phase separation，LLPS）性質，且FXR1相分離能力與其在細胞內形成顆粒及其靶RNA的翻譯激活緊密相關。

　　圖1.富集FXR1的生殖顆粒在晚期精子發(fā)育階段介導翻譯活化

　　FXR1是小鼠精子發(fā)生過程中的關鍵翻譯活化因子。FXR1可通過液-液相分離激活激活存儲于FXR1顆粒中休眠mRNA的翻譯，保障精子細胞發(fā)育和精子生成。

　　史圣甲，生殖中心男科主治醫(yī)師，外科學博士，基礎醫(yī)學博士后

　　以第一作者或通訊作者在《Theranostics》等中英文期刊發(fā)表論文11篇。

　　主持中國博士后科學基金面上項目等省部級科研項目5項。