范慧瑩1馬艷2姚桂東1

　　作者單位：

　　1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州450052；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院營養(yǎng)科，鄭州450052

　　姚桂東，Email：ygdzzu 163.com，電話：+86-13503853693

　　本文刊登于《中華生殖與避孕雜志》

　　2022,42(4):402-406.

　　隨著全球范圍內(nèi)不孕不育發(fā)病率的提高，營養(yǎng)對生殖健康的影響越來越受到人們的重視。許多研究結(jié)果表明營養(yǎng)狀況及日常營養(yǎng)物質(zhì)的攝入對女性生育能力有著非常重要的影響。營養(yǎng)不良或營養(yǎng)過剩，尤其是微量元素、維生素和三大類營養(yǎng)物質(zhì)（包括糖類、脂類和蛋白質(zhì)）在體內(nèi)的均衡狀況與女性生育功能密切相關(guān)，并影響著女性*巢儲備、*子發(fā)育、受精、胚胎發(fā)育、胚胎種植等整個生育過程。本文就營養(yǎng)狀況與主要營養(yǎng)物質(zhì)對女性生殖生育功能的影響及其作用進(jìn)行綜述。

　　【關(guān)鍵詞】女性生育；*巢儲備；胚胎發(fā)育；營養(yǎng)物質(zhì)；營養(yǎng)狀況

　　基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（U1904138）

　　DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20200814-00443

　　據(jù)統(tǒng)計，我國不孕癥發(fā)病率占育齡人口的10%~15%，并呈逐年上升趨勢［1］。近年來，學(xué)者普遍認(rèn)為生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化可能是造成女性不孕比率上升的一個重要原因。多種營養(yǎng)物質(zhì)包括微量元素、維生素及人體所需基本營養(yǎng)物質(zhì)等在女性體內(nèi)的均衡狀況對女性整個生殖系統(tǒng)及其發(fā)育過程都會產(chǎn)生影響，且無論是原發(fā)性不孕還是繼發(fā)性不孕都有可能與女性營養(yǎng)狀況密切相關(guān)。

　　1.營養(yǎng)過剩：營養(yǎng)過剩主要是指各種原因引起肥胖，包括高脂飲食（high fat dietary，HFD）、多囊*巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）及其他原因所致的肥胖。

　　（1）營養(yǎng)過剩對*巢功能和*泡發(fā)育的影響：*巢體積大小、黃體期竇*泡計數(shù)和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平可以作為*巢儲備的指標(biāo)。有研究表明，肥胖影響PCOS女性*巢儲備，肥胖PCOS患者的AMH水平較低，且體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）與AMH水平和*巢體積大小呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系［2-3］。AMH是由小黃體期*泡產(chǎn)生并反映*巢儲備功能，肥胖不孕女性患者體內(nèi)AMH水平低，而AMH水平降低影響了*母細(xì)胞的獲取數(shù)量［4］。這些研究表明肥胖影響女性的*巢儲備指標(biāo)，尤其是AMH水平，從而進(jìn)一步影響女性的生殖系統(tǒng)和生育功能。因此，有學(xué)者嘗試探討減肥手術(shù)是否改善肥胖患者的不孕治療結(jié)局。有研究認(rèn)為減肥手術(shù)會使肥胖PCOS患者體內(nèi)AMH水平恢復(fù)正常［5］；但也有研究表明，肥胖女性減肥手術(shù)術(shù)后1年AMH水平急劇下降，表明短期內(nèi)減肥手術(shù)可能不利于*巢儲備功能的恢復(fù)。所以減肥手術(shù)對于治療肥胖患者的不孕是否有效仍需進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)支持［6］。此外，也有研究表明，伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥的腹部肥胖育齡女性*巢儲備下降，生殖系統(tǒng)衰老加速［7］。

　　有研究認(rèn)為，HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠可能會通過激活mTOR信號通路和抑制SIRT1信號通路加速*巢*泡發(fā)育和衰竭速度，最終導(dǎo)致*巢早衰的發(fā)生［8］。肥胖會造成女性內(nèi)分泌*謝紊亂，損害*巢功能，影響*泡發(fā)育和*母細(xì)胞質(zhì)量，最終導(dǎo)致生育功能受損［9］。研究表明，HFD會導(dǎo)致小鼠發(fā)情周期紊亂，影響生殖激素分泌，最終使原始*泡數(shù)目減少［10］。進(jìn)一步研究顯示，在HFD處理后的小鼠*巢組織中有25個基因表達(dá)水平下降，其中有的基因與*巢功能相關(guān)，比如排*（Edn2，Tnfaip6，Errfi1，Prkg2和Nfil3）、黃體化（Edn2）和黃體溶解（Nr4a1）［10］。也有研究表明，HFD處理會導(dǎo)致小鼠促炎癥細(xì)胞因子升高，*巢巨噬細(xì)胞浸潤增加，最終導(dǎo)致原始*泡數(shù)量顯著減少［11］。

　　此外，肥胖患者體內(nèi)大量脂肪組織產(chǎn)生的瘦素、游離脂肪酸和各種細(xì)胞因子會影響*巢和子宮內(nèi)膜功能，導(dǎo)致*母細(xì)胞成熟和子宮內(nèi)膜容受性受到影響。因肥胖導(dǎo)致生育能力低下患者，減肥對于大部分人來說在一定程度上有助于生育能力的恢復(fù)［12］。

　?。?）營養(yǎng)過剩對胚胎發(fā)育及出生子*的影響：有研究對HFD處理后小鼠早期胚胎和胎鼠表型進(jìn)行分析，顯示HFD處理后的肥胖雌性小鼠的*母細(xì)胞減數(shù)分裂非整倍性增加，這是導(dǎo)致早期胚胎流失的一個重要原因；胚胎移植實驗研究顯示胎鼠出現(xiàn)發(fā)育遲緩和腦發(fā)育異常比例增加［13］。

　　母體HFD會影響子**謝和生殖。研究報道證明肥胖母親所生兒童患肥胖癥和*謝疾病的風(fēng)險增加，且易患精神和認(rèn)知障礙，可能與脂肪因子和*謝激素通過調(diào)節(jié)胎盤營養(yǎng)的運輸直接影響胎盤功能有關(guān)［14］。此外，肥胖的孕婦患高血壓和先兆子癇的風(fēng)險較非肥胖孕婦大，而肥胖孕婦高血壓和先兆子癇會使胎盤血管和血流量減少，限制胎盤把營養(yǎng)輸送給胎兒從而影響胚胎或是胎兒的發(fā)育［15］。有研究顯示對雌性小鼠進(jìn)行HFD處理后會損害成年女性后**泡的生長發(fā)育和*巢的健康，而通過曲克蘆丁治療可以改善母體HFD對女性后**巢發(fā)育的不利影響［14］。肥胖雌性大鼠的雄性后*精子質(zhì)量和生育能力下降，可能與母親的HFD增加雄性后*精子DNA碎片和染色體異常有關(guān)［16］。

　　2.營養(yǎng)不良：食物攝入過少或攝入不均衡導(dǎo)致的營養(yǎng)不良會影響促性腺激素釋放和性腺功能發(fā)揮，甚至可能會導(dǎo)致青春期延遲［17］。

　?。?）營養(yǎng)不良對*巢功能和*泡發(fā)育的影響：有文獻(xiàn)報道營養(yǎng)不良會導(dǎo)致包括*巢在內(nèi)的多器官系統(tǒng)受損［18］。在黃體期*泡發(fā)育過程中的營養(yǎng)不良會影響*泡募集和*母細(xì)胞質(zhì)量［19］。

　　（2）營養(yǎng)不良對胚胎及子*發(fā)育的影響：早期胚胎外系在蛋白限制條件下會通過各種適應(yīng)性共同促進(jìn)整個妊娠期母體的營養(yǎng)傳遞。促進(jìn)后*生長和保護后*的適應(yīng)性作為一種*償反應(yīng)，可能涉及到一些表觀遺傳的改變。因此，即使恢復(fù)到正常蛋白飲食水平，大多數(shù)適應(yīng)性也會繼續(xù)維持，且在胚胎移植前這些適應(yīng)性機制被激活可能會影響個體生長和對一些疾病的易感性增加［20］。有研究表明，母體的營養(yǎng)不良會導(dǎo)致胎兒生長受限和低出生體質(zhì)量［18］。

　　妊娠期孕婦營養(yǎng)不良會影響雄性子*肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)促進(jìn)肺血管重構(gòu)［21］。還有研究表明，孕產(chǎn)婦的營養(yǎng)不良會影響后*肺部發(fā)育，導(dǎo)致子*出現(xiàn)呼吸健康問題［22］。妊娠期營養(yǎng)不良也會誘發(fā)子*發(fā)生葡萄糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT），隨著IGT的發(fā)展和胰島素分泌的受損，妊娠中晚期至營養(yǎng)不良的妊娠大鼠在其后*外周白細(xì)胞中可誘導(dǎo)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)［23］。妊娠早期的營養(yǎng)失衡也會對后*的免疫功能產(chǎn)生影響［24］。此外，妊娠早期的營養(yǎng)不良會導(dǎo)致大鼠后**巢內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起凋亡和血管生成減少，最終可能會使*巢儲備減少甚至是發(fā)生*巢早衰［18］。

　　也有研究證明，營養(yǎng)不良或過度喂養(yǎng)導(dǎo)致的雌性小鼠體質(zhì)量和脂肪含量異常，都可顯著降低胚胎質(zhì)量和發(fā)育潛能［25］，表明無論是對于營養(yǎng)過剩還是營養(yǎng)不良來說，可能最終都會對胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。妊娠期間孕婦營養(yǎng)狀況，無論是營養(yǎng)過剩還是營養(yǎng)不良都已經(jīng)成為一些非傳染性疾病的重要風(fēng)險因素，如肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病、非酒精性脂肪肝和神經(jīng)認(rèn)知障礙等［26］。

　　二.維生素在維持女性生殖系統(tǒng)中的重要作用

　　維生素是人和動物生長必需的微量營養(yǎng)成分，一般機體無法自己產(chǎn)生，需要通過外來飲食獲得，同時維生素對維持女性生殖功能的各方面都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，尤其是維生素A、維生素B12以及維生素D。

　　1.維生素對*巢功能和*泡發(fā)育的影響：維甲酸是維生素A的衍生物，是哺乳動物產(chǎn)生*母細(xì)胞的關(guān)鍵物質(zhì)，RA在體內(nèi)的*謝影響著雌性生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂［27］。異維A酸（又名異維甲酸、13-順式維A酸）是維生素A的衍生物，為全反式維甲酸的異構(gòu)體。動物實驗證實異維A酸對大鼠*巢具有毒性作用，高水平的異維A酸處理會導(dǎo)致大鼠*巢儲備減少［28］。有研究表明因著裝因素導(dǎo)致的伊朗女性維生素D缺乏癥與*巢儲備減少有關(guān)［29］。

　　但也有研究表明在大量不育婦女當(dāng)中，維生素D水平與*巢儲備量無關(guān)［30］。造成這種不同的結(jié)論可能與種族差異和生活習(xí)慣不同有關(guān)，因此需要進(jìn)一步通過實驗研究來證實維生素D對*巢儲備的影響作用。動物實驗研究表明暴露于母體維生素D缺乏的雌性小鼠后*表現(xiàn)出排*減少和動情期延長，以及發(fā)情前夜釋放的黃體生成素（luteinizing hormone，LH）較少的現(xiàn)象［31］。

　　2.維生素對胚胎發(fā)育及胚胎移植結(jié)局的影響：研究表明，類維生素A（視黃醇及其衍生物）是維持生殖、促進(jìn)胚胎發(fā)育以及細(xì)胞增殖分化所必需［32］。維生素D不足會影響身體對鈣的吸收，而鈣信號在從受精開始到早期胚胎發(fā)育的整個過程中都具有不可或缺的作用［33］。Boxmeer等［34］報道女性不孕患者血清和*泡液中維生素B12濃度與胚胎質(zhì)量具有顯著的正相關(guān)關(guān)系。

　　一項前瞻性隊列研究結(jié)果認(rèn)為維生素B12濃度與體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）臨床結(jié)局不具有相關(guān)性，但血液中高濃度的維生素B12卻顯著提高了雙胎比率［35］。Gaskins等［36］通過在輔助生殖技術(shù)治療前給予患者服用維生素B12，結(jié)果顯著提高了活產(chǎn)率。這些研究結(jié)果表明，維生素B12有利于移植后胚胎在宮腔內(nèi)的進(jìn)一步存活和生長發(fā)育。

　　微量元素等是體內(nèi)許多酶類、激素、維生素的組成成分或活性因子。微量元素是人體所必需的營養(yǎng)成分，主要從食物中吸收。微量元素對于維持人體正常生理過程具有非常重要的作用，而微量元素缺乏會影響哺乳動物生殖功能，導(dǎo)致不孕不育。

　　1.微量元素對*巢功能和*泡發(fā)育的影響：有研究表明硒和硒蛋白在*巢功能的正常發(fā)揮過程中具有重要作用［37］。臨床上聯(lián)合應(yīng)用排*湯和鋅硒寶可以顯著提高無排*性不孕患者的*泡成熟和妊娠［38］。有報道表明硒對*母細(xì)胞的生長、成熟過程具有重要作用，但其機制尚未具體闡明［39］。

　　肥胖和胰島素抵抗與鐵儲備增加有關(guān)，對PCOS婦女的*巢儲備有沖突的作用。鐵催化的氧化應(yīng)激可能對*巢組織和顆粒細(xì)胞功能有害。PCOS女性的鐵蛋白水平與*巢容量和AMH水平呈負(fù)相關(guān)［2］。

　　缺鋅導(dǎo)致生殖功能的異常發(fā)揮主要體現(xiàn)在：①下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌減少，導(dǎo)致腦垂體合成分泌*泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和LH不足，影響女性正常月經(jīng)周期，導(dǎo)致排*障礙，引發(fā)不孕；②機體缺鋅造成的泌乳素合成及分泌增加也可致腦垂體功能受損，引起激素分泌紊亂；③由于雌孕激素本身就是含鋅蛋白質(zhì)，缺少鋅可導(dǎo)致雌激素合成及分泌減少，造成*泡發(fā)育障礙；④鋅缺乏患者*泡生長減緩、停止排*或是*泡閉鎖［40］。

　　2.微量元素對精*受精及胚胎著床的影響：文獻(xiàn)報道一方面銅可通過干擾*巢孕酮受體部位SH基線粒體膜的通透性，影響*泡生長發(fā)育和成熟；另一方面可通過干擾花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎赜绊戄?管縱形和環(huán)形平滑肌收縮的振幅和頻率參與對輸*管蠕動的控制，最終影響對受孕過程極為重要的*子和受精*在輸*管內(nèi)的運行過程［41-43］，從而影響受精*的形成。有研究顯示，機體內(nèi)過高的銅離子通過抑制分泌期子宮內(nèi)膜細(xì)胞堿性磷酸酶、碳酸酐酶及透明質(zhì)酸酶的活性，提高增生期子宮內(nèi)膜中酸性磷酸酶的活性，影響胚胎著床［44］。

　　糖類、脂類和蛋白質(zhì)是人體必需的三大類營養(yǎng)物質(zhì)，是人體新陳*謝和生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是維護生命活動正常運轉(zhuǎn)的必備物質(zhì)。在*巢中，*泡中的*母細(xì)胞和周圍顆粒細(xì)胞協(xié)同調(diào)控對三大類營養(yǎng)物質(zhì)的攝入和*謝［45］。有文獻(xiàn)報道*母細(xì)胞體外培養(yǎng)基中加入丙酮酸和乳酸可以改善細(xì)胞內(nèi)部的氧化還原狀態(tài)和能量供應(yīng)，顯著抑制*母細(xì)胞老化進(jìn)程［46］。

　　在正常生理條件下，*丘細(xì)胞中的葡萄糖通過糖酵解和磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）產(chǎn)生丙酮酸和還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）以維持能量供應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位，減緩排*后*母細(xì)胞衰老過程；而當(dāng)PPP被完全抑制時，可以通過添加PPP的中間產(chǎn)物6-磷酸果糖來延緩*母細(xì)胞衰老［46］；*母細(xì)胞的生長和發(fā)育受到周圍顆粒細(xì)胞的精密調(diào)控，其中顆粒細(xì)胞糖酵解過程中產(chǎn)生的丙酮酸、乳酸等*謝產(chǎn)物是*母細(xì)胞發(fā)育最主要的能量來源，并且對*母細(xì)胞減數(shù)分裂、*母細(xì)胞胞質(zhì)和胞核成熟等過程也極為重要。有研究認(rèn)為PI3K-AKT及LKB1-AMPK信號通路參與調(diào)控顆粒細(xì)胞糖酵解過程，這一過程對于整個*泡發(fā)育進(jìn)程都非常重要［47］。*泡液中含有多種抗氧化蛋白，如其中的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白可以作為鐵離子螯合劑抑制了活性氧的產(chǎn)生，降低了*泡閉鎖的發(fā)生比率［48］。具有抗氧化作用的藻藍(lán)蛋白可以改善葡萄糖和胰島素*謝紊亂，降低*巢內(nèi)過氧化氫酶活性，減少閉鎖*泡數(shù)量；也可顯著改善由肥胖引起的小鼠*子線粒體分布異常和*子早期凋亡增加等現(xiàn)象，提高了小鼠*母細(xì)胞質(zhì)量和發(fā)育潛能［49］。

　　5-羥甲基糠醛（5-hydroxymethylfurfural，5-HMF）是當(dāng)糖存在時加熱氨基酸形成的一種物質(zhì)，存在于許多食物中。給予青春期大鼠高劑量的5-HMF食物會導(dǎo)致性早熟并且顯著降低了AMH的水平，而AMH與生長*泡的數(shù)量具有密切關(guān)系，表明5-HMF的過量攝入可能會引起*巢*泡生長發(fā)育異常［50］。

　　五.小結(jié)

　　女性生殖是一個包括*泡發(fā)育、*母細(xì)胞生長成熟、受精、胚胎發(fā)育和胚胎著床等的過程，此過程受多種因素的調(diào)控，任何一個環(huán)節(jié)的異常都會導(dǎo)致女性生育能力下降，從而導(dǎo)致不孕。在此過程中，營養(yǎng)是調(diào)控生殖過程非常重要的因素，如女性肥胖和營養(yǎng)不良都會對激素生成、*泡發(fā)育、胚胎發(fā)育和后*生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響；維生素與女性*巢儲備、*泡生長發(fā)育、顆粒細(xì)胞功能發(fā)揮等密切相關(guān)；微量元素水平異常則可導(dǎo)致激素分泌紊亂、原始*泡庫消耗加速、*泡生長發(fā)育、排*和早期胚胎發(fā)育異常；此外，糖類、脂類和蛋白質(zhì)這三大類營養(yǎng)物質(zhì)在調(diào)控*泡生長發(fā)育、*母細(xì)胞成熟和早期胚胎發(fā)育潛能中具有重要作用。因此，合理膳食和均衡營養(yǎng)是提高妊娠率和保障生育質(zhì)量的物質(zhì)基礎(chǔ)。廣大育齡女性要樹立正確的健康意識，杜絕過度節(jié)食減肥或貪食，日常飲食中要注意平衡三大類營養(yǎng)物質(zhì)，避免高糖高脂風(fēng)險，減少不良生活習(xí)慣和飲食方式，從而保持生育能力、有效降低不孕風(fēng)險。

　　[1]周素儀,余芳,鄭亮玉.不孕婦女心理健康狀況的研究分析[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(20):113-114.DOI:10.3969/j.

　　issn.1671-8194.2012.20.072.

　　Zhou SY,Yu F,Zheng LY.Research and analysis of mental health status of infertile women[J].Guide China Med,2012,10(20):113-114.DOI:10.3969/j.issn.1671-8194.2012.

　　20.072.

　　[2]Yang JH,Chou CH,Yang WS,et al.Iron stores and obesity are negatively associated with ovarian volume and anti-Müllerian hormone levels in women with polycystic ovary syndrome[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2015,54(6):686-692.DOI:10.1016/j.tjog.2014.11.025.

　　[3]Moslehi N,Shab-Bidar S,Ramezani Tehrani F,et al.Is ovarian reserve associated with body mass index and obesity in reproductive aged women?A meta-analysis[J].Menopause,2018,25(9):1046-1055.DOI:10.1097/GME.0000000000001116.

　　[4]Vitek W,Sun F,Baker VL,et al.Lower anti-Müllerian hormone is associated with lower oocyte yield but not live-birth rate among women with obesity[J].Am J Obstet Gynecol,2020,222(4):363.e1-363.e7.DOI:10.1016/j.ajog.2019.09.046.

　　[5]Chiofalo F,Ciuoli C,Formichi C,et al.Bariatric surgery reduces serum anti-müllerian hormone levels in obese women with and without polycystic ovarian syndrome[J].Obes Surg,2017,27(7):1750-1754.DOI:10.1007/s11695-016-2528-y.

　　[6]Vincentelli C,Maraninchi M,Valéro R,et al.One-year impact of bariatric surgery on serum anti-Müllerian-hormone levels in severely obese women[J].J Assist Reprod Genet,2018,35(7):1317-1324.DOI:10.1007/s10815-018-1196-3.

　　[7]Durmanova AK,Otarbayev NK,Kaiyrlykyzy A,et al.Ovarian reserve and adipokine levels in reproductive-aged obese women[J].Ter Arkh,2016,88(10):46-50.DOI:10.17116/terarkh2016881046-50.

　　[8]Wang N,Luo LL,Xu JJ,et al.Obesity accelerates ovarian follicle development and follicle loss in rats[J].Metabolism,2014,63(1):94-103.DOI:10.1016/j.metabol.2013.09.001.

　　[9]Sohrabi M,Roushandeh AM,Alizadeh Z,et al.Effect of a high fat diet on ovary morphology,in vitro development,in vitro fertilisation rate and oocyte quality in mice[J].Singapore Med J,2015,56(10):573-579.DOI:10.11622/smedj.2015085.

　　[10]Hohos NM,Cho KJ,Swindle DC,et al.High-fat diet exposure,regardless of induction of obesity,is associated with altered expression of genes critical to normal ovulatory function[J].Mol Cell Endocrinol,2018,470:199-207.DOI:10.1016/j.mce.2017.10.016.

　　[11]Skaznik-Wikiel ME,Swindle DC,Allshouse AA,et al.High-fat diet causes subfertility and compromised ovarian function independent of obesity in mice[J].Biol Reprod,2016,94(5):108.DOI:10.1095/biolreprod.115.137414.

　　[12]Gambineri A,Laudisio D,Marocco C,et al.Female infertility:which role for obesity?[J].Int J Obes Suppl,2019,9(1):65-72.DOI:10.1038/s41367-019-0009-1.

　　[13]Luzzo KM,Wang Q,Purcell SH,et al.High fat diet induced developmental defects in the mouse:oocyte meiotic aneuploidy and fetal growth retardation/brain defects[J].PLoS One,2012,7(11):e49217.DOI:10.1371/journal.pone.0049217.

　　[14]Mehri K,Banan Khojasteh SM,Seyed Mahdi BK,et al.Effect of troxerutin on apelin-13,apelin receptors(APJ),and ovarian histological changes in the offspring of high-fat diet fed rats[J].Iran J Basic Med Sci,2019,22(6):637-642.DOI:10.22038/ijbms.2019.34158.8123.

　　[15]Howell KR,Powell TL.Effects of maternal obesity on placental function and fetal development[J].Reproduction,2017,153(3):R97-97R108.DOI:10.1530/REP-16-0495.

　　[16]Youngson NA,Uddin GM,Das A,et al.Impacts of obesity,maternal obesity and nicotinamide mononucleotide supplementation on sperm quality in mice[J].Reproduction,2019,158(2):169-179.DOI:10.1530/REP-18-0574.

　　[17]Vermeulen A.Environment,human reproduction,menopause,and andropause[J].Environ Health Perspect,1993,101 Suppl 2:91-100.DOI:10.1289/ehp.93101s291.

　　[18]Chan KA,Bernal AB,Vickers MH,et al.Early life exposure to undernutrition induces ER stress,apoptosis,and reduced vascularization in ovaries of adult rat offspring[J].Biol Reprod,2015,92(4):110.DOI:10.1095/biolreprod.114.124149.

　　[19]Chen TY,Stott P,Athorn RZ,et al.Undernutrition during early follicle development has irreversible effects on ovulation rate and embryos[J].Reprod Fertil Dev,2012,24(6):886-892.DOI:10.1071/RD11292.

　　[20]Fleming TP,Eckert JJ,Denisenko O.The role of maternal nutrition during the periconceptional period and its effect on offspring phenotype[J].Adv Exp Med Biol,2017,1014:87-105.DOI:10.1007/978-3-319-62414-3_5.

　　[21]Zelko IN,Zhu J,Roman J.Maternal undernutrition during pregnancy alters the epigenetic landscape and the expression of endothelial function genes in male progeny[J].Nutr Res,2019,61:53-63.DOI:10.1016/j.nutres.2018.10.005.

　　[22]Fandi?o J,Toba L,González-Matías LC,et al.Perinatal undernutrition,metabolic hormones,and lung development[J].Nutrients,2019,11(12):2870.DOI:10.3390/nu11122870.

　　[23]Jin F,Honma K,Mochizuki K,et al.Undernutrition in pregnant rats induces glucose intolerance with enhanced expression of inflammation-related genes in peripheral leukocytes of the offspring[J].J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo),2019,65(6):534-540.DOI:10.3177/jnsv.65.534.

　　[24]Chadio S,Katsafadou A,Kotsampasi B,et al.Effects of maternal undernutrition during late gestation and/or lactation on colostrum synthesis and immunological parameters in the offspring[J].Reprod Fertil Dev,2016,28(3):384-393.DOI:10.1071/RD14147.

　　[25]Sirotkin AV,Fabian D,Babe?ováKubandováJ,et al.Body fat affects mouse reproduction,ovarian hormone release,and response to follicular stimulating hormone[J].Reprod Biol,2018,18(1):5-11.DOI:10.1016/j.repbio.2017.12.002.

　　[26]Rodríguez-Cano AM,Calzada-Mendoza CC,Estrada-Gutierrez G,et al.Nutrients,mitochondrial function,and perinatal health[J].Nutrients,2020,12(7):2166.DOI:10.3390/nu12072166.

　　[27]Endo T,Mikedis MM,Nicholls PK,et al.Retinoic acid and germ cell development in the ovary and testis[J].Biomolecules,2019,9(12):775.DOI:10.3390/biom9120775.

　　[28]Abali R,Yuksel MA,Aktas C,et al.Decreased ovarian reserve in female Sprague-Dawley rats induced by isotretinoin(retinoic acid)exposure[J].Reprod Biomed Online,2013,27(2):184-191.DOI:10.1016/j.rbmo.2013.04.010.

　　[29]Arefi S,Khalili G,Iranmanesh H,et al.Is the ovarian reserve influenced by vitamin D deficiency and the dress code in an infertile Iranian population?[J].Ovarian Res,2018,11(1):62.DOI:10.1186/s13048-018-0435-7.

　　[30]Shapiro AJ,Darmon SK,Barad DH,et al.Vitamin D levels are not associated with ovarian reserve in a group of infertile women with a high prevalance of diminished ovarian reserve[J].Fertil Steril,2018,110(4):761-766.e1.DOI:10.1016/j.fertnstert.2018.05.005.

　　[31]Nicholas C,Davis J,Fisher T,et al.Maternal vitamin D deficiency programs reproductive dysfunction in female mice offspring through adverse effects on the neuroendocrine axis[J].Endocrinology,2016,157(4):1535-1545.DOI:10.1210/en.2015-1638.

　　[32]Jiang Y,Li C,Chen L,et al.Potential role of retinoids in ovarian physiology and pathogenesis of polycystic ovary syndrome[J].Clin Chim Acta,2017,469:87-93.DOI:10.1016/j.cca.2017.03.025.

　　[33]Berridge MJ.Vitamin D deficiency:infertility and neurodevelopmental diseases(attention deficit hyperactivity disorder,autism,and schizophrenia)[J].Am J Physiol Cell Physiol,2018,314(2):C135-C151.DOI:10.1152/ajpcell.00188.2017.

　　[34]Boxmeer JC,Macklon NS,Lindemans J,et al.IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid[J].Hum Reprod,2009,24(5):1059-1066.DOI:10.1093/humrep/dep009.

　　[35]Haggarty P,McCallum H,McBain H,et al.Effect of B vitamins and genetics on success of in-vitro fertilisation:prospective cohort study[J].Lancet,2006,367(9521):1513-1519.DOI:10.1016/S0140-6736(06)68651-0.

　　[36]Gaskins AJ,Chiu YH,Williams PL,et al.Association between serum folate and vitamin B-12 and outcomes of assisted reproductive technologies[J].Am J Clin Nutr,2015,102(4):943-950.DOI:10.3945/ajcn.115.112185.

　　[37]Qazi IH,Angel C,Yang H,et al.Selenium,selenoproteins,and female reproduction:a review[J].Molecules,2018,23(12):DOI:10.3390/molecules23123053.

　　[38]鄒愛霞,蘇燦珍.排*湯鋅硒寶治療無排*型不孕的臨床觀察(附45例報告)[J].哈爾濱醫(yī)藥,2002,6(22):44.

　　Zou AX,Su CZ.Clinical observation on treatment of anovulatory infertility with ovulatory decoction of zinc and selenium(report of 45 cases)[J].Harbin Med J,2002,6(22):44.

　　[39]Mintziori G,Mousiolis A,Duntas LH,et al.Evidence for a manifold role of selenium in infertility[J].Hormones(Athens),2020,19(1):55-59.DOI:10.1007/s42000-019-00140-6.

　　[40]Kaswan S,Bedwal RS.Light and electron microscopic changes in the ovary of zinc deficient BALB/c mice[J].Indian J Exp Biol,1995,33(7):469-479.

　　[41]楊冬梅,鄔晉芳,李琛,等.微量元素與優(yōu)生優(yōu)育[J].中國婦幼健康研究,2008,19(2):143-145.DOI:10.3969/j.issn.1673-5293.2008.02.024.

　　Yang DM,Wu JF,Li C,et al.Microelement and aristogenesis[J].Chin J Woman Child Health Res,2008,19(2):143-145.DOI:10.3969/j.issn.1673-5293.2008.02.024.

　　[42]李彩虹,徐美奕,丁航.女性不孕者血清中微量元素含量的測定分析[J].微量元素與健康研究,2018,35(5):26-27.

　　Li CH,Xu MY,Ding H.Analysis and determination on the content of trace elements in female infertility serum[J].Stud Trace Elem Health,2018,35(5):26-27.

　　[43]李欣,李清虹,李清峰,等.食品中銅對早孕婦女健康探討與分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2014(16):1942-1943.DOI:CNKI:SUN:SXYY.0.2014-16-032.

　　Li X,Li QH,Li QF,et al.Discussion and analysis of copper in food on the health of early pregnant women[J].Shanxin Med J,2014(16):1942-1943.DOI:CNKI:SUN:SXYY.0.2014-

　　16-032.

　　[44]馮飛玲,談小秀.116例女性不孕癥與微量元素[J].微量元素與健康研究,1994(4):19-20.

　　Feng FL,Tan XL.116 cases of female infertility and trace elements[J].Stud Trace Elem Health,1994(4):19-20.

　　[45]Seli E,Babayev E,Collins SC,et al.Minireview:metabolism of female reproduction:regulatory mechanisms and clinical implications[J].Mol Endocrinol,2014,28(6):790-804.DOI:10.1210/me.2013-1413.

　　[46]Li Q,Miao DQ,Zhou P,et al.Glucose metabolism in mouse cumulus cells prevents oocyte aging by maintaining both energy supply and the intracellular redox potential[J].Biol Reprod,2011,84(6):1111-1118.DOI:10.1095/biolreprod.110.089557.

　　[47]Tu HY,Lei XC,Huo P,et al.Energy demand and its regulatory mechanism during folliculogenesis[J].Acta Academiae Medicinae Sinica,2019,41:408-414.DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.10774.

　　[48]溫曉薇,周麗霞,解軍,等.人*泡液蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進(jìn)展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2016,35(4):303-307.DOI:CNKI:SUN:GWJS.0.2016-04-012.

　　Wen XW,Zhou LX,Xie J,et al.Research progress of human follicular fluid proteomics[J].Int Reprod Health/Fam Plann,2016,35(4):303-307.DOI:CNKI:SUN:GWJS.0.2016-04-012.

　　[49]溫鑫.藻藍(lán)蛋白改善肥胖雌性小鼠生殖力的機理研究[D].呼和浩特:內(nèi)蒙古大學(xué),2019.

　　Wen X.Mechanism of phycocyanin protects against low fertility in obese female mice[D].Huhehot:Mongolia University,2019.

　　[50]Elmao?ullar?S,Kadan E,Anadol E,et al.Effects of 5-hydroxymethylfurfural on pubertal development of female Wistar rats[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol,2020,12(1):79-85.DOI:10.4274/jcrpe.galenos.2019.2019.0080.