Frontiers in endocrinology

　　單中心回顧性隊(duì)列研究

　　數(shù)據(jù)來(lái)源及時(shí)間：2016年1月至2019年1月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖中心接受IVF/ICSI治療的低預(yù)后患者。

　　納排標(biāo)準(zhǔn)：①納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行IVF/ICSI的低預(yù)后患者；②排除標(biāo)準(zhǔn)：排除子宮腺肌癥、子宮畸形、子宮內(nèi)膜息肉、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)和供*周期。為減少患者多次入組造成的混雜影響，每位患者只入組一次。

　　分組：根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)，所有患者被分為四組：

　　波塞冬1組：女性年齡＜35歲；AFC≥5和/或AMH≥1.2 ng/ml；既往獲*數(shù)小于10枚；

　　波塞冬2組：女性年齡≥35歲；AFC≥5和/或AMH≥1.2 ng/ml；既往獲*數(shù)小于10枚；

　　波塞冬3組：女性年齡＜35歲；AFC＜5和/或AMH＜1.2 ng/ml；

　　波塞冬4組：女性年齡≥35歲；AFC＜5和/或AMH＜1.2 ng/ml。

　　波塞冬1組和2組COS方案：第1、2組既往周期COS方案為激動(dòng)劑方案，分為早*泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案和黃體中期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案。

　　孕激素誘導(dǎo)的*巢刺激方案（PPOS）：對(duì)于PPOS方案，從月經(jīng)第二天或第三天開(kāi)始。根據(jù)女方年齡、體重指數(shù)(BMI)、AMH和基礎(chǔ)AFC，每天給予甲羥孕酮6mg和尿促性素150-300IU。用藥4天后根據(jù)經(jīng)陰道超聲結(jié)合血清激素調(diào)整用藥。當(dāng)優(yōu)勢(shì)*泡的直徑大于20mm或至少三個(gè)*泡達(dá)到18mm時(shí)，給予曲普瑞林0.1mg和人絨毛膜促性腺激素2000IU扳機(jī)，36小時(shí)后取*。

　　促性腺激素釋放激素拮抗劑方案：拮抗劑組在月經(jīng)周期的第二天或第三天開(kāi)始每天給予尿促性素150-300IU。優(yōu)勢(shì)*泡直徑達(dá)到14mm時(shí)每天給予拮抗劑0.25 mg至扳機(jī)日。根據(jù)*泡反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。當(dāng)優(yōu)勢(shì)*泡直徑大于20 mm或至少有3個(gè)*泡達(dá)到18 mm時(shí)，給予曲普瑞林0.1mg和人絨毛膜促性腺激素2000IU扳機(jī)，36小時(shí)后取*。

　　胚胎移植和子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案:PPOS組均全胚冷凍。拮抗劑組在取*后3天移植1-2個(gè)胚胎，或取*后5天行單囊胚移植。對(duì)于中重度*巢過(guò)度刺激綜合征、子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm、扳機(jī)日孕酮≥2 ng/ml或有宮腔積液的患者，取消新鮮胚胎移植，將所有胚胎冷凍后行冷凍胚胎移植。對(duì)月經(jīng)規(guī)律和有自然排*的婦女，采用自然周期；對(duì)于月經(jīng)周期不規(guī)律的婦女，采用人工周期或誘導(dǎo)排*周期；對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥婦女，采用降調(diào)+人工周期。內(nèi)膜轉(zhuǎn)化3-5天后移植胚胎或囊胚。同時(shí)給予口服地屈孕酮(10mg bid)和雪諾酮（90mg qd）。如果患者妊娠，黃體支持至少持續(xù)到移植后55天。

　　研究終點(diǎn)的定義及公式

　　主要結(jié)局指標(biāo)是累積活產(chǎn)率，定義為一個(gè)ART周期至少產(chǎn)生一次活產(chǎn)，包括新鮮周期和凍胚周期，直到發(fā)生一次活產(chǎn)或直到所有胚胎都被使用。單胎妊娠、多胎妊娠均計(jì)算為一次活產(chǎn)。觀察和隨訪時(shí)間為2年。

　　次要結(jié)局指標(biāo)為獲*數(shù)、2PN數(shù)和可利用胚胎數(shù)。到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間也是本研究的一個(gè)觀察指標(biāo)，定義為從COS開(kāi)始到本周期內(nèi)活產(chǎn)的時(shí)間(月)。

　　(1)研究人群：從2016年1月到2019年1月，本生殖中心共有1329名患者符合波塞冬標(biāo)準(zhǔn)；734名患者采用了PPOS方案，595名患者采用了拮抗劑方案。250名患者符合波塞冬1組的標(biāo)準(zhǔn)，511名患者符合波塞冬2組的標(biāo)準(zhǔn)，111名患者符合波塞冬3組的標(biāo)準(zhǔn)，457名患者符合波塞冬4組的標(biāo)準(zhǔn)。

　　(2)基線特征：波塞冬2和4組的女方年齡和男方年齡高于波塞冬1和3組。1和2組的AMH水平和AFC高于3和4組。55.2%(734/1329)的婦女采用PPOS方案，44.8%(595/1329)的患者采用拮抗劑方案。

　　(3)妊娠結(jié)局：波塞冬1組PPOS方案的Gn用量高于拮抗劑組(2757.3±863.1vs2419.2±853.1，P=0.01)。兩組在扳機(jī)日的LH、E2、P、獲*數(shù)、2PN數(shù)和可利用胚胎數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PPOS組的累積活產(chǎn)率為54.4%，與拮抗劑組的53.8%相似。PPOS組可利用胚胎數(shù)(2.0±1.7)顯著高于拮抗劑組(1.6±1.4)(P=0.02)。但兩組累積活產(chǎn)率相似(18.1%vs24.3%，P=0.09)。PPOS組和拮抗劑組在Gn劑量、Gn使用時(shí)間、扳機(jī)日的LH、E2、P、獲*數(shù)、2PN數(shù)、可利用胚胎數(shù)和累積活產(chǎn)率方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在波塞冬1組中，拮抗劑方案的到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間明顯短于PPOS方案(P=0.04)。在其他三組中，盡管拮抗劑方案到達(dá)活產(chǎn)的時(shí)間比PPOS方案的時(shí)間短，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　(4)關(guān)于主要結(jié)果累積活產(chǎn)率，我們進(jìn)行了二元邏輯回歸分析調(diào)整混雜因素。這些因素包括女方年齡，BMI，不孕時(shí)間，不孕類型，不孕癥因素和AFC。調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，在波塞冬2和4組，女方年齡影響累積活產(chǎn)率。

　　對(duì)于波塞冬標(biāo)準(zhǔn)下低預(yù)后的患者，PPOS組和拮抗劑組的累積活產(chǎn)率是相似的。對(duì)于波塞冬2組，可利用胚胎數(shù)在PPOS組較高。同時(shí)，我們還對(duì)兩種COS方案的到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間進(jìn)行了分析。由于拮抗劑方案有機(jī)會(huì)進(jìn)行新鮮胚胎移植，其到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間比PPOS方案短，但兩組之間只有波塞冬1組有顯著差異。在其他三組中，兩種COS方案的到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間沒(méi)有顯著差異。這也需要對(duì)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究；

　　關(guān)于PPOS方案和拮抗劑方案的比較，共有11項(xiàng)研究，包括4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、2項(xiàng)前瞻性研究和5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。這些研究人群具有不同的特征，包括PCOS、POR、正常*巢反應(yīng)等。研究中使用的孕激素主要是MPA和地屈孕酮，最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，PPOS和拮抗劑方案在Gn使用時(shí)間，Gn總量和獲*數(shù)上沒(méi)有差異。在我們的研究中，波塞冬2組的可利用胚胎數(shù)量在PPOS組較高；在其他組中，可利用胚胎的數(shù)量沒(méi)有顯著差異。共有五項(xiàng)研究（包括1016名女性）探討了臨床妊娠率，PPOS方案和拮抗劑方案的臨床妊娠率相似（RR:1.12，95%可信區(qū)間：0.91-1.38），每移植周期的活產(chǎn)率（LBR）（RR:1.36，95%CI:0.88-2.11）也相似。只有一項(xiàng)研究探討了PPOS和拮抗劑方案之間的累積活產(chǎn)率，兩組的累積活產(chǎn)率分別為70.6%和68.7%，無(wú)顯著性差異。據(jù)我們所知，只有一項(xiàng)研究探討了POR女性患者的PPOS和拮抗劑方案，該研究包括340名符合Bologna標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)者，并隨機(jī)分為兩組進(jìn)行分析。PPOS和拮抗劑組的LBR相似（21.8%vs18.2%，RR:1.25，95%CI:0.73-2.13，P＞0.05）。波塞冬標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于制定個(gè)性化的臨床方案很有意義。因此，本研究根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)對(duì)人群進(jìn)行了篩選，分類更加具體和詳細(xì)，可以為臨床決策和治療提供更多參考。在我們的研究中，主要關(guān)注的是累積活產(chǎn)率，它有助于為制定臨床治療策略提供更好的數(shù)據(jù)支持。我們的結(jié)論顯示，根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)診斷的低預(yù)后患者的兩個(gè)方案的CLBR沒(méi)有差異；

　　優(yōu)勢(shì)和局限：據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)比較低預(yù)后患者PPOS方案和拮抗劑方案累積活產(chǎn)率的研究。與2011年制定的Bologna標(biāo)準(zhǔn)相比，2016年提出的波塞冬標(biāo)準(zhǔn)為制定臨床方案和個(gè)體化生育治療提供了更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。此外，本研究使用CLBR作為最終觀察指標(biāo)，以更全面地評(píng)估整個(gè)周期。然而，本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，存在混雜因素的干擾。其次，由于PPOS方案對(duì)子宮內(nèi)膜容受性有影響，必須全胚冷凍，并在隨后的周期中進(jìn)行凍融胚胎移植，這會(huì)產(chǎn)生額外的花費(fèi)，但是由于我中心的電子病歷系統(tǒng)無(wú)法計(jì)算患者的醫(yī)療費(fèi)用，所以本研究沒(méi)有分析具體的醫(yī)療費(fèi)用；

　　展望：關(guān)于未來(lái)的研究方向，有以下幾點(diǎn)可以研究。首先，需要更大的樣本量或設(shè)計(jì)良好的大型多中心RCT來(lái)研究。第二是醫(yī)療花費(fèi)，這也是選擇方案時(shí)需要考慮的一個(gè)重要方面，因?yàn)镻POS方案中的MPA藥物使用更方便便宜。然而，由于MPA對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響，不能進(jìn)行新鮮周期移植，由此產(chǎn)生的胚胎冷凍成本、保存成本和往返費(fèi)用需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步評(píng)估和分析。第三個(gè)也是最重要的方面是兩個(gè)方案的子*安全性。自ART技術(shù)誕生以來(lái)，子*和圍產(chǎn)期安全一直是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。拮抗劑方案是一種常規(guī)的COS方案，自20世紀(jì)90年*以來(lái)一直被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)有大量關(guān)于拮抗劑方案的隨機(jī)對(duì)照、前瞻性和回顧性研究充分證明了拮抗劑方案的有效性和安全性。關(guān)于PPOS方案，盡管其應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，現(xiàn)有的研究已經(jīng)肯定了PPOS方案的有效性和安全性。然而，由于應(yīng)用時(shí)間短，數(shù)據(jù)量有限，PPOS方案的長(zhǎng)期安全性值得進(jìn)一步研究。

　　對(duì)于根據(jù)波塞冬標(biāo)準(zhǔn)低預(yù)后的患者，PPOS和拮抗劑方案的累積活產(chǎn)率無(wú)差異。對(duì)于波塞冬2組，可利用胚胎數(shù)在PPOS組較高。在波塞冬1組人群中，拮抗劑方案的到達(dá)活產(chǎn)時(shí)間更短。這兩種方案的比較仍需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。