毛燕燕1胡宏2陳東燕3杜亞松4房宇航1王尚明5李敏1周維謹1

　　1上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院，國家衛(wèi)生健康委員會計劃生育藥具重點實驗室，上海200237；2上海市靜安區(qū)靜安寺街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海200040；3上海市靜安區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海200435；4上海市精神衛(wèi)生中心，上海200030；5國家衛(wèi)生健康委科學技術(shù)研究所，北京100081

　　周維謹，Email：zw0822 sina.com，電話：+86-21-64771603

　　本文刊登于《中華生殖與避孕雜志》

　　2022,42(4):372-378.

　　目的分析父母親生育年齡等圍孕期因素與兒童孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）的關(guān)聯(lián)性。

　　方法本研究采用病例對照研究，選取2018年6月至2019年2月期間就診于上海市精神衛(wèi)生中心且被診斷為ASD的2~6歲兒童（病例組，n=104），對照為同期就診于上海靜安寺街道/上海彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心的2~6歲非ASD兒童（對照組，n=149）。采用多因素logistic回歸模型分析父母親年齡等圍孕期因素與兒童ASD間的關(guān)聯(lián)性。

　　結(jié)果多因素logistic回歸分析顯示，父親生育年齡≥35歲（OR=3.65，95%CI=1.19~11.15，P=0.023）、父母親孕前或孕期患?。∣R=3.34，95%CI=1.41~7.94，P=0.006）以及兒童性別為男孩（OR=5.84，95%CI=2.98~11.44，<0.001）與兒童ASD患病風險增加相關(guān)。父親生育年齡≥35歲的男童比父親生育年齡&lt;35歲的男童、父親生育年齡≥35歲的女童患ASD的風險高，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.005，P=0.006）。

　　結(jié)論父親生育年齡與兒童ASD患病風險相關(guān)，且男童中的作用可能更明顯，但需要前瞻性、大樣本流行病學研究進行驗證。

　　【關(guān)鍵詞】風險因素；父親年齡；母親年齡；孤獨癥譜系障礙

　　基金項目：上海市衛(wèi)生健康委員會科研課題面上項目（201440636）

　　DOI：10.3760/cma.j.cn101441-20201127-00647

　　孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是包括孤獨癥、亞斯伯格癥、兒童時期崩解癥、未分類的廣泛性發(fā)展障礙等在內(nèi)的廣泛性發(fā)育障礙疾病，主要表現(xiàn)為不同程度語言障礙、人際交往障礙、興趣局限和重復刻板行為［1］。近20年，全球包括中國兒童ASD的患病率呈現(xiàn)快速上升的趨勢［2-6］。我國2000年至2016年的0~6歲兒童ASD患病率達到2.65‰［6］，男女患病率比為5∶1［7］。ASD病因復雜、表現(xiàn)形式多樣、發(fā)病機制尚不明確，被認為與生命早期包括父母年齡、圍孕期患病、不良妊娠經(jīng)歷等因素相關(guān)［8-9］。其中就母親年齡，早在19世紀80年*初，有學者就開始探索其與子*ASD的關(guān)系［10］。此后的研究證據(jù)顯示，父母生育年齡越高，其子女患ASD的風險也越高［11］。盡管如此，父母親年齡與其他風險因素的相互作用對子*ASD的研究則較少。本研究的主要目的是評估父母親生育年齡等圍孕期因素與兒童ASD的關(guān)聯(lián)性，并探討風險因素間的交互作用，為研究ASD的發(fā)生提供參考依據(jù)。

　　1.研究對象：本研究采用病例對照研究，選取2018年6月至2019年2月期間就診于上海市精神衛(wèi)生中心被診斷為ASD的2~6歲兒童為病例組。病例依據(jù)美國精神病學制定的第五版《精神疾病診斷手冊》診斷［12］。同時選取就診于上海市靜安寺/上海市彭浦新村社區(qū)衛(wèi)生服務中心的2~6歲非ASD兒童為對照組，同時排除患有精神發(fā)育遲滯、精神分裂癥等精神類疾病的兒童。

　　在招錄時，調(diào)查員即負責分診的兒保醫(yī)生向所有研究對象的母親詳細地告知和說明了本研究的目的、內(nèi)容以及可能的益處和風險或不適，明確地告知研究中所提供的信息如何保密、個人身份辨識信息的保密程度和任何出版的研究結(jié)果中不會涉及到個人識別信息等，也告知了自愿參與的原則。由研究對象母親同意并簽署書面知情同意書后，才會被招錄和調(diào)查。本研究經(jīng)上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院醫(yī)學倫理委員會批復后執(zhí)行（PJ2014-33）。

　　2.研究方法：采用自擬結(jié)構(gòu)式問卷，由調(diào)查員對研究對象及其母親進行一對一詢問調(diào)查。所有負責招錄和訪談的醫(yī)生均在調(diào)查前進行統(tǒng)一的培訓指導。問卷資料采集完成后，進行統(tǒng)一的整理和編碼，采用Epidata3.1，由雙人雙遍錄入和校對。

　　3.變量說明：主要研究因素為研究對象父母的生育年齡、文化程度、戶口性質(zhì)和戶籍地等一般人口學特征和母親不良妊娠史、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、圍孕期葉酸補充情況以及兒童出生特征（性別、孕周和出生體質(zhì)量）等。

　　其中，母親按年齡分為&lt;31歲和≥31歲2組，父親按年齡分為&lt;35歲和≥35歲2組，文化程度分為高中及以下和大專及以上2組。戶口性質(zhì)分為農(nóng)業(yè)和非農(nóng)業(yè)。戶籍地分為滬籍和非滬籍。母親不良妊娠史包括早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)和出生缺陷，有任何一種即為有不良妊娠史。父母親孕前或孕期患病即父親或母親在孕前患有高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、癲癇、抑郁癥或有精神分裂癥家族史等任意一種情況，或者母親在孕期患有高血壓或糖尿病。母親孕前BMI按照中國肥胖問題工作組推薦的中國成人BMI標準［13］分為3組，即&lt;18.5 kg/m2，18.5~23.9 kg/m2和&gt;23.9 kg/m2。圍孕期補充葉酸按照是否孕前補充、孕0~3個月補充情況分別分成2組。

　　4、統(tǒng)計學方法：用Stata15.1統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比（%）表示。單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用logistic回歸模型。<0.05（雙側(cè)）表示差異具有統(tǒng)計學意義。

　　根據(jù)多因素分析結(jié)果，將父親生育年齡分別與父母親孕前或孕期患病、兒童性別進行兩兩交叉，形成亞組，即父親生育年齡&lt;35歲且父母親孕前或孕期未患病組、父親生育年齡&lt;35歲但父母親孕前或孕期患病組、父親生育年齡≥35歲但父母親孕前或孕期未患病組和父親生育年齡≥35歲且父母親孕前或孕期患病組；父親生育年齡&lt;35歲的女孩組、父親生育年齡≥35歲的女童組、父親生育年齡&lt;35歲的男童組和父親生育年齡≥35歲的男童組。

　　進行父親生育年齡、父母親孕前或孕期患病與子*ASD關(guān)聯(lián)性的亞組分析時，以父親生育年齡&lt;35歲且父母親孕前或孕期患病組為參照，調(diào)整兒童性別、母親戶籍地和父親戶口性質(zhì)。

　　進行父親生育年齡、兒童性別與子*ASD關(guān)聯(lián)性的亞組分析時，以父親生育年齡&lt;35歲的女孩組為參照，調(diào)整父母親孕前或孕期患病、戶籍地和父親戶口性質(zhì)。

　　1.ASD病例和對照兒童的基本特征：本研究共調(diào)查病例母子/母女108對，對照159對，排除14對有信息缺失（兒童性別、出生孕周及體質(zhì)量、父母親生育年齡、文化程度、母親孕次、不良妊娠結(jié)局史、孕前BMI和孕前及孕期補充葉酸情況），納入分析的為253對，其中病例104對，對照149對。

　　在父母親人口學特征方面，病例組父母親的平均生育年齡略高于對照組（母親：28.94歲比27.87歲；父親：31.14歲比29.60歲），差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05）。病例組和對照組父母親文化程度構(gòu)成也不相同，病例組父母親具有大專及以上文化程度的比例要高于對照組，其中母親文化程度構(gòu)成差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05），父親文化程度顯示差異無統(tǒng)計學意義。此外，病例組和對照組父母戶口性質(zhì)、是否滬籍構(gòu)成也不相同，病例組父母農(nóng)業(yè)戶口和非滬籍比例高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

　　ASD患兒父母親孕前或孕期患病的比例高于非ASD患兒，差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05）；ASD患兒母親不良妊娠結(jié)局史比例高于非ASD患兒，差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05）；ASD患兒母親孕前BMI&lt;18.5 kg/m2或&gt;23.9 kg/m2的比例要高于非ASD患兒，但差異無統(tǒng)計學意義（P&gt;0.05）。病例組和對照組母親圍孕期補充葉酸情況差異無統(tǒng)計學意義（P&gt;0.05）。在兒童本人的特征方面，病例組和對照組兒童在年齡、出生孕周和體質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學意義（P&gt;0.05），但病例組男童比例大于對照組（83.65%比44.30%），差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05），詳見表2。

　　2.父母親生育年齡等圍孕期因素與兒童ASD關(guān)聯(lián)的多因素分析：如表3所示，在未調(diào)整研究對象父親特征的情況下，其母親生育年齡≥31歲、非滬籍和有不良妊娠史與其子*ASD患病風險增加相關(guān)（模型1）。在未調(diào)整母親特征的情況下，父親生育年齡≥35歲、農(nóng)業(yè)戶口與其子*ASD患病風險增加相關(guān)（模型2）。同時考慮父母親因素，分析顯示父母親孕前或孕期患病、非滬籍以及父親生育年齡≥35歲和農(nóng)業(yè)戶口與其子*ASD患病風險增加相關(guān)，未顯示母親年齡及母親有不良妊娠結(jié)局史與子*患病風險增加相關(guān)（模型3）。調(diào)整父母親圍孕期特征后，出生性別與ASD患病風險相關(guān)，男童比女童患病風險高。

　　3.父母親生育年齡等圍孕期因素與兒童ASD關(guān)聯(lián)的亞組分析：在表4的模型1中，與父親生育年齡&lt;35歲且父母親孕前或孕期患病組相比，父親生育年齡&lt;35歲但父母親孕前或孕期患病組、父親生育年齡≥35歲但父母親孕前或孕期未患病組和父親生育年齡≥35歲且父母親孕前或孕期患病組的子*患ASD的風險均升高，未顯示三個亞組子女患ASD的風險增高。

　　在模型2中，父親生育年齡&lt;35歲或≥35歲的男童比父親生育年齡&lt;35歲的女孩其患ASD的風險高。父親生育年齡≥35歲的男童比父親生育年齡&lt;35歲的男童（X2=7.84，P=0.005）、父親生育年齡≥35歲的女童（X2=7.64，P=0.006）患ASD的風險高，差異具有統(tǒng)計學意義。未顯示父親年齡≥35歲的女童比父親年齡&lt;35歲的女童患ASD的風險高。

　　經(jīng)病例對照研究，本研究探討了父母親生育年齡等圍孕期因素與兒童ASD患病風險的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示父親生育年齡≥35歲，父母親孕前或母親孕期患病、出生性別為男孩的兒童患ASD的風險增加；還顯示父親生育年齡≥35歲的男童患ASD的風險更高。

　　首先，本研究表明父母親孕前或母親孕期患病、兒童出生性別獨立于已知的父母親其他圍孕期因素，與兒童ASD患病風險增加相關(guān)，這與既往研究相似［8-9，14］。單因素分析中，母親有不良妊娠結(jié)局史與兒童ASD患病風險增加也相關(guān)，但在多因素分析中，未顯示兩者存在關(guān)聯(lián)。因此，推測這兩者的關(guān)聯(lián)性很可能受父母親孕前患病等混雜因素的影響。第二，父母親的生育年齡對兒童ASD的影響一直以來備受關(guān)注。盡管各項研究中父母生育年齡分組或參照不盡相同且各年齡組子*ASD患病風險并不完全一致，但結(jié)論基本一致，即父母高齡生育與子*ASD患病風險增加相關(guān)［11］。本研究中父母親年齡分別以35歲和31歲為分界點進行分組分析，研究結(jié)果與既往在一般人群中的研究結(jié)論基本一致，但調(diào)整了父親生育年齡等因素之后，母親的生育年齡與子*ASD的患病風險的關(guān)聯(lián)性未顯示有統(tǒng)計學意義。最近發(fā)表的一項以丹麥國家登記數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的隊列研究，不僅顯示在女性30歲以后或男性35歲以后生育的人群中，子*發(fā)生ASD的風險隨父母親年齡呈現(xiàn)單調(diào)遞增的趨勢，而且還顯示年齡對兒童ASD發(fā)生風險還有跨*際影響，與祖母或外祖母生育年齡的關(guān)聯(lián)性呈U型趨勢［15］。而在ASD高風險家庭中，與30~34歲相比，父親年齡小于30歲其子*患ASD的風險增加［16］。不僅如此，父母親高齡生育與其他危險因素很可能同時存在協(xié)同作用，影響子*ASD的發(fā)生。本研究通過亞組分析，提示了父親生育年齡≥35歲的男童ASD的患病風險更高，這與之前的一項多中心隊列研究報道不一致［17］。

　　目前，ASD的發(fā)病機制并不完全清楚。父母親生育年齡等圍孕期因素對兒童ASD的影響可能是通過遺傳-表觀遺傳等途徑來實現(xiàn)的。ASD具備較高的遺傳特性［18］，但同時又具有遺傳異質(zhì)性［19］，是由遺傳和環(huán)境因素共同作用導致的神經(jīng)發(fā)育障礙。除遺傳因素外，基因新發(fā)變異被認為是ASD發(fā)病的重要原因之一［20］。而研究表明男性生育年齡越大，子*基因新發(fā)變異的可能性會增加［21］，而且研究提示這種變異更有可能發(fā)生在有絲分裂過程中，發(fā)生于減數(shù)分裂有關(guān)的過程中的可能性較小等［22］。在一項健康雙生子隊列研究中，不僅顯示父親生育年齡40歲及以上的對象比父親生育年齡在20~25歲的對象的生殖細胞系新發(fā)變異率高出1倍，而且認為這種關(guān)聯(lián)存在于單核苷酸變異而非拷貝數(shù)變異中［23］。男性生育年齡大還可能與精子DNA斷裂、表觀遺傳保真性以及低甲基化等風險增加有關(guān)［24］。而女性年齡與子*ASD的關(guān)聯(lián)性的潛在機制可能更加復雜，除了年齡本身對配子的影響外，女性年齡越大其暴露于環(huán)境危險因素的時間和劑量也會增加等，可以通過影響表觀遺傳學改變影響受精*形成和胚胎發(fā)育等［24］。與此同時，女性患有糖尿病、甲狀腺功能減退等疾病與自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局風險增加有關(guān)［25］，經(jīng)歷過不良妊娠的女性其配偶的染色體異常率也較高［26］，在有反復流產(chǎn)經(jīng)歷的夫婦中甚至提示男性染色體異常的比例要顯著高于女性［27］，近50%的自然流產(chǎn)源自染色體異常［28］，而且在高齡女性中，年齡與自然流產(chǎn)胚胎染色體異常的發(fā)生密切相關(guān)［29］。

　　另外，ASD患病率性別間的差異，雖然有可能受女性ASD表型差異、診斷性別偏倚等原因影響而被高估，但一項系統(tǒng)評價研究中，調(diào)整了這些可能的影響因素后，性別差異有所減小但依然存在［14］?？梢姡行詫SD很有可能具有高易感性。為此，不少學者提出了包括女性保護效應即女性ASD易患性閾值高、男性ASD易患性閾值低、男性高變異性以及圍孕期性激素暴露水平的性別差異等在內(nèi)的多種假設(shè)［19，30］。

　　本研究的結(jié)果為探討ASD的發(fā)病機制提供了實證依據(jù)，但對研究結(jié)果進行解釋時應該考慮以下幾點局限性。首先，本研究為病例對照研究，且危險因素是通過研究對象回憶獲取，在進行因果推斷的時候，“因”與“果”之間的時間順序無法明確，且無法排除回憶偏倚的影響。第二，因為樣本量小，無法識別本研究可獲得圍孕期因素與ASD患病的關(guān)聯(lián)性，如孕前BMI、圍孕期補充葉酸等的差異，也無法分析各ASD亞型與圍孕期因素的關(guān)聯(lián)性。而且，在進行交互作用分析的時候，由于個別亞組樣本量太少，所獲得的結(jié)果可能不穩(wěn)定。第三，本研究中無法獲取影響ASD發(fā)生的其他因素如圍孕期感染、藥物使用等。這些因素可能會與夫婦雙方生育年齡有關(guān)，也可能與兒童ASD發(fā)生相關(guān)，從而影響現(xiàn)有圍孕期因素與兒童ASD患病風險關(guān)聯(lián)性的估計。

　　總之，本研究提示，父母親生育年齡、父母孕前或母親孕期患病及子*出生性別與兒童ASD患病風險增加有關(guān)聯(lián)，且父親高齡生育男童患ASD患病風險可能更高。

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