金秋九月，丹桂飄香，2021年上海市醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專科分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨上海市人類輔助生殖技術(shù)培訓(xùn)基地高峰試管之家，于9月24日-26日在上海隆重召開。本次會(huì)議結(jié)合國內(nèi)外生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐，全方位探討生殖醫(yī)學(xué)最前沿技術(shù)和策略，為我們帶來一場(chǎng)學(xué)術(shù)饕餮盛宴。

　　在9月25日的主試管之家上，來自上海市仁濟(jì)醫(yī)院的孫赟教授結(jié)合最新的研究，為廣大參會(huì)者詳細(xì)介紹了“單囊胚移植策略選擇”的講題。

　　輔助生殖技術(shù)（ART）發(fā)展40余年取得質(zhì)的飛躍，生殖醫(yī)學(xué)已從追求妊娠率轉(zhuǎn)變?yōu)樽非蠼】祷町a(chǎn)。ART治療成功的標(biāo)準(zhǔn)定義發(fā)展為“無*巢過度刺激綜合征（OHSS）的臨床妊娠，單胎足月健康活產(chǎn)”。

　　在國際上，目前有75個(gè)國家在上報(bào)ART數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)63%-70%全球ART周期數(shù)，結(jié)果顯示單胚胎移植總體呈上升的趨勢(shì)。其中美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)（SART）數(shù)據(jù)顯示，2008-2017年，單胚胎移植比例逐年增加，多胎妊娠率逐年下降；在英國，2009年英國人類受精與胚胎協(xié)會(huì)（HFEA）制定了法規(guī)推行單胚胎移植，這也使得英國國內(nèi)多胎率由2009年的24%降至2012年的10%；除此以外，瑞典、芬蘭、比利時(shí)及加拿大等國家均在推行單胚胎移植，以期將多胎率降至10%以下。

　　而據(jù)我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)2018年度輔助生殖技術(shù)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，與2017年相比，胚胎移植數(shù)目出現(xiàn)下降，但兩枚胚胎移植比例仍超過50%，同時(shí)鮮胚移植多胎妊娠率上升。

　　單胚移植的結(jié)局如何？孫教授就單囊胚移植的現(xiàn)狀進(jìn)行了介紹。

　　2016年一項(xiàng)納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的Meta分析，比較了囊胚與*裂期胚胎鮮胚移植活產(chǎn)率。結(jié)果顯示，移植胚胎數(shù)目上，*裂期＞囊胚，但活產(chǎn)率囊胚優(yōu)于*裂期，在單胚胎移植時(shí)，兩組無顯著差異；移植胚胎數(shù)目相同時(shí)，囊胚優(yōu)于*裂期。

　　一項(xiàng)納入19項(xiàng)RCT研究的Meta分析，比較了鮮胚移植多胎率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植*裂期胚胎數(shù)目＞囊胚時(shí)，兩組多胎率無差異，單胚胎移植以及移植胚胎數(shù)目相同時(shí)，兩組均無差異。孫教授指出，這些證據(jù)均支持囊胚移植。

　　美國發(fā)布的SART數(shù)據(jù)（2004-2013年，181523名人群數(shù)據(jù)），對(duì)單囊胚和單*裂期進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，首次單胚胎移植鮮胚，在活產(chǎn)率上，囊胚＞*裂期，提升15%左右；當(dāng)年齡≤37歲，至少有1個(gè)凍胚時(shí)，單*裂期與單囊胚移植均能獲得較好的臨床結(jié)局，此時(shí)多胎率控制也較好，在1.6%-2.2%范圍；當(dāng)首次鮮胚移植失敗，再進(jìn)行單胚胎移植冷凍胚胎移植（FET）時(shí)，在活產(chǎn)率上，囊胚＞*裂期，增加10%左右，多胎率控制在＜2%，凍胚活產(chǎn)率低于鮮胚移植，主要與凍胚患者年齡增加有關(guān)。

　　美國SART數(shù)據(jù)同樣對(duì)單囊胚與雙*裂期進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，在首次鮮胚移植時(shí)，兩組活產(chǎn)率無顯著差異，而在多胎率方面，雙*裂期＞單囊胚，約增加12-15倍；在首次鮮胚移植失敗時(shí)，F(xiàn)ET單囊胚與雙*裂期活產(chǎn)率同樣無顯著差異，且雙*裂期多胎率＞單囊胚，約增加16倍。

　　在我國，由陳子江教授牽頭的多中心RCT研究結(jié)果顯示，鮮胚移植時(shí)，雙*裂期活產(chǎn)率為50.2%，單囊胚期為41.3%，但在雙胎率方面，雙*裂期為16%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單囊胚期的1.5%；而凍胚移植時(shí)，雙*裂期活產(chǎn)率為48.7%，單囊胚期為53.2%，在雙胎率方面，雙*裂期為17.4%，同樣遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單囊胚期的2.8%。

　　在單囊胚與雙囊胚方面，SART數(shù)據(jù)也進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示：首次鮮胚移植，雙囊胚在預(yù)后較好人群（≥1個(gè)凍胚）中活產(chǎn)率僅較單囊胚增加7%，但多胎率增加近20倍；首次鮮胚移植失敗人群，F(xiàn)ET雙囊胚活產(chǎn)率較單囊胚增加13%，同時(shí)多胎率增加約19倍。2020年一項(xiàng)納入3項(xiàng)RCT研究的Meta分析顯示，在活產(chǎn)率方面，雙囊胚顯著高于單囊胚，同時(shí)在多胎率上，雙囊胚也是顯著高于單囊胚。這些證據(jù)提示，雙囊胚可提高活產(chǎn)率，但需注意多胎妊娠對(duì)新生兒圍產(chǎn)結(jié)局的影響。

　　來自瑞典的一項(xiàng)納入61313名患者、124700取*周期的IVF分析，探究了單囊胚移植對(duì)IVF成功率的影響。結(jié)果顯示，單胚胎移植比例中，鮮胚比例為84%，凍胚比例為98%，單囊胚移植中鮮胚比例為31%，凍胚比例為88%。同樣，該項(xiàng)研究也探討了移植策略對(duì)IVF成功率的影響，結(jié)果顯示，鮮胚+凍胚累積活產(chǎn)率為27%-36.3%，其中鮮胚較平穩(wěn)，約為23%，活產(chǎn)率無顯著變化，而凍胚約為5%-15%，活產(chǎn)率在逐年增加。可見，F(xiàn)ET活產(chǎn)率增加是瑞典累積活產(chǎn)率增加的主要原因。

　　來自比利時(shí)的一項(xiàng)單中心數(shù)據(jù)，探究全囊胚移植對(duì)IVF妊娠成功率的影響，分析從全*裂期胚胎逐步轉(zhuǎn)向全囊胚移植的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示：胚胎移植數(shù)目逐漸減少，全囊胚移植組平均移植胚胎數(shù)目1.12個(gè)；在活產(chǎn)率/胚胎、活產(chǎn)率及累積活產(chǎn)率/OR方面，全囊胚移植組并未顯著下降；全囊胚移植時(shí)，無胚胎移植比例顯著增加。這些證據(jù)表明，囊胚移植并不降低影響IVF妊娠結(jié)局，但可降低多胎率，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

　　關(guān)于單胚移植新生兒圍產(chǎn)結(jié)局方面，2010 BMJ納入了8項(xiàng)RCT研究的meta顯示，單胚胎移植降低早產(chǎn)及新生兒體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；2012 Fertlity納入8項(xiàng)RCT研究的meta顯示，單胚胎移植降低早產(chǎn)及新生兒低體重發(fā)生率；美國SART數(shù)據(jù)顯示，與自然妊娠比較，單胚移植早產(chǎn)發(fā)生率、小于胎齡兒（SGA）及新生兒評(píng)分無顯著差異，而多胚移植新生兒評(píng)分及NCU發(fā)生率顯著升高。

　　另外，不同的預(yù)后人群中單囊胚移植新生兒圍產(chǎn)結(jié)局也不同。美國SART數(shù)據(jù)顯示，在預(yù)后良好人群，年齡≤37歲時(shí)單囊胚移植新生兒圍產(chǎn)結(jié)局最佳；在預(yù)后一般人群，年齡≤37歲時(shí)單囊胚移植新生兒圍產(chǎn)結(jié)局最佳；而在38-42歲之間，移植2個(gè)囊胚的新生兒結(jié)局略有提升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在預(yù)后較差人群中，移植單個(gè)與多個(gè)囊胚新生兒圍產(chǎn)結(jié)局無顯著差異。

　　因此，在預(yù)后較好以及預(yù)后一般人群中，為改善新生兒圍產(chǎn)結(jié)局，建議年齡≤37歲人群行單囊胚移植，而在預(yù)后較差人群中，移植胚胎數(shù)目增加不影響新生兒結(jié)局。在胚胎移植數(shù)目上，2018年《上海市人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》指出：第一周期移植胚胎數(shù)目不得超過1個(gè)，每個(gè)周期胚胎移植總數(shù)不超過2個(gè)。

　　那么，單囊胚應(yīng)選擇鮮胚還是凍胚？

　　2019年，Lancet雜志上發(fā)表了來自中國1650名大樣本多中心的RCT研究，該研究在排*正常人群中比較了首次新鮮與冷凍囊胚移植的臨床結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單囊胚移植比例中，鮮胚占97.4%，凍胚占94.7%，在主要結(jié)局指標(biāo)活產(chǎn)率方面，凍胚高于鮮胚，約增加10%，臨床妊娠率、種植率以及新生兒體重方面，凍胚均高于鮮胚；在排*正常預(yù)后較好人群中，冷凍單囊胚移植可顯著改善IVF結(jié)局，這為單囊胚移植策略提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　2020年，BMJ雜志發(fā)表了來自歐洲460名多中心的RCT研究，致力于比較新鮮囊胚與冷凍囊胚臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，兩組在持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率、妊娠期并發(fā)癥及圍產(chǎn)兒結(jié)局方面均無差異。2021年，Human reproduction雜志發(fā)表了來自荷蘭204例單中心RCT研究。該研究發(fā)現(xiàn)：在累積持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率及臨床妊娠率方面，全胚冷凍后單囊胚移植均低于常規(guī)鮮囊胚+凍囊胚。

　　孫教授指出，以上3項(xiàng)RCT研究結(jié)果存在爭議，其主要原因在于納入人群不一致，中國納入人群為預(yù)后較好人群，平均年齡28.8歲，獲*數(shù)平均為14個(gè)，而歐洲人群年齡平均為32.3歲，獲*數(shù)為89個(gè)，且包含一些預(yù)后較差人群。

　　接著，孫教授介紹了單囊胚的選擇，D5還是D6？2019年，Human reproduction雜志發(fā)表了一項(xiàng)納入29項(xiàng)研究的Meta分析，比較相同形態(tài)學(xué)評(píng)分D5和D6囊胚移植的臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，在臨床妊娠率方面，D5＞D6，分層分析顯示，鮮胚及玻璃化冷凍D5優(yōu)于D6，而慢速冷凍D5與D6無顯著差異，因此，優(yōu)先推薦移植D5囊胚，無D5囊胚時(shí)，D6囊胚也是可選的移植胚胎。

　　最后，孫教授還介紹了胚胎延時(shí)攝像技術(shù)（Time-Lapse）技術(shù)，并指出，Time-Lapse提升單囊胚移植成功率的應(yīng)用目前還處于試驗(yàn)階段，仍需大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

　　孫教授最后總結(jié)道，實(shí)施選擇性單囊胚移植是降低多胎率，獲得單胎足月活產(chǎn)的最佳選擇，成為全球ART的趨勢(shì)。

　　①鮮胚or凍胚存在爭議，但預(yù)后良好人群仍推薦凍胚移植；

　?、趦?yōu)先推薦移植D5囊胚，無D5囊胚時(shí)，D6囊胚也是可選擇的移植胚胎；

　?、跴GTA在囊胚選擇的有效性仍存爭議，但在高齡人群中仍具有一定的價(jià)值；

　　④目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不支持Time-Lapse選擇胚胎的有效性，未來大數(shù)據(jù)及AI的發(fā)展可能會(huì)提供新思路。