尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，簡稱為ES，當(dāng)初博士Ewing在1921年發(fā)現(xiàn)這病時，就觀察到，這種骨的彌漫性血管內(nèi)皮瘤，高侵襲性骨癌，對放療相當(dāng)敏感。

該腫瘤的起源仍然不能確定：有說是來源于，具有進(jìn)化成人體各種組織細(xì)胞能力的原始細(xì)胞，如胚胎組織的神經(jīng)脊細(xì)胞，有說是體內(nèi)殘存的細(xì)胞如間充質(zhì)干細(xì)胞。

尤文氏肉瘤 腫瘤起源仍有爭議

從病理學(xué)角度，尤文氏肉瘤，與原始神經(jīng)外胚瘤PNET，非常相似，不僅在顯微鏡下有類似的特征，而且在超過95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被劃為一個類別，稱為尤文氏肉瘤家族ESFT。

發(fā)展到如今，尤文氏肉瘤家族包括：

骨尤文氏肉瘤

骨外尤文氏肉瘤

原始神經(jīng)外胚層瘤 (PNET)

周圍神經(jīng)上皮樣瘤

Askin’s tumor ( 胸壁PNET)

非典型尤文氏肉瘤

人類的每個細(xì)胞中，都攜帶著包含所有遺傳基因的23對共46條染色體。尤文氏肉瘤家族，11號和22號染色體之間易位，即t(11；22)，11號染色體上的基因FLI1的作用，在于啟動或關(guān)閉其他基因，錯誤融合后的新基因EWS-FLI，可以編碼不同的融合蛋白,調(diào)節(jié)一些致癌基因，這些致癌基因在異常表達(dá)時導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

尤文肉瘤認(rèn)定的金標(biāo)準(zhǔn)，是分子檢測FISH，即EWSR1易位的FISH檢測，探測 22號染色體上q12位置，有無EWSR1基因易位。

ESFT的發(fā)病率不高，百萬分之三左右，屬罕見病。而且90%發(fā)生于5-25歲之間，25歲以后才發(fā)病的患者更加罕見，所以被稱為小兒癌癥。

尤文氏肉瘤，對骨的高度侵蝕性，讓患者經(jīng)常面臨保肢和截肢的艱難選擇，骨尤文氏肉瘤，經(jīng)常與骨感染即骨髓炎類似，較難區(qū)分，腫瘤還會液化，被誤認(rèn)為是膿，患者還會低燒，間歇性發(fā)燒、白細(xì)胞計數(shù)升高，紅細(xì)胞沉降率ESR升高等。

概述

尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是兒童和青少年較常見的惡性原發(fā)骨腫瘤，占所有惡性原發(fā)骨腫瘤的6%～8%。尤文肉瘤好發(fā)于10～25歲青少年，男女比率約為(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可發(fā)病，但以四肢長骨多見，如：股骨、肱骨、脛骨，其次為扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、顱骨亦見報道。

臨床表現(xiàn)為年輕患者的患處出現(xiàn)巨大的軟組織包塊，多伴有疼痛和腫脹，還常出現(xiàn)發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就診時就可能已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移。尤文肉瘤與其他骨組織肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他骨組織肉瘤不會累及骨髓，而在尤文肉瘤中確實(shí)常見的現(xiàn)象。

尤文肉瘤是一種未分化，小細(xì)胞腫瘤。目前其組織學(xué)起源尚不明確，但一般認(rèn)為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞。染色體異位，特別是t(11;22)(q24:q12)，即11號染色體長臂2區(qū)4帶與22號染色體長臂1區(qū)2帶異位，從而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因?yàn)橛任娜饬龅囊粋€特點(diǎn)。尤文肉瘤的另一個特點(diǎn)是細(xì)胞表面高表達(dá)糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達(dá)可用于尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細(xì)胞腫瘤的輔助鑒別診斷。

影像學(xué)

尤文肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學(xué)表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。

X線

尤文氏瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文肉瘤細(xì)胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應(yīng)性新生骨，這是尤文肉瘤常見的X線表現(xiàn)。

病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點(diǎn)狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀” (圖1A)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進(jìn)展，溶骨破壞逐漸擴(kuò)大，并出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀(圖1B)，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”(圖1C)，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進(jìn)展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織(圖1D)。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。

有時尤文肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層(圖1E)，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。

圖1.尤文肉瘤的X線表現(xiàn)。 A.“鼠咬狀”溶骨表現(xiàn)，受累的骨髓腔呈斑片狀溶骨性破壞區(qū)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。 B.“蔥皮樣”骨膜反應(yīng)。C.“日光放射狀”骨膜反應(yīng)。D.骨質(zhì)破壞，只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。E.一例脛骨近端的尤文肉瘤，X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)外層的破壞。

圖2.一例脛骨近端尤文肉瘤的CT表現(xiàn)?？梢娒劰枪琴|(zhì)破壞及周圍的軟組織腫塊。

圖3.一例橈骨骨干尤文肉瘤的MRI表現(xiàn)?？梢姌锕枪琴|(zhì)廣泛破壞，周圍軟組織腫塊包繞橈骨。

核素骨掃描

不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶。

圖4.一例右側(cè)股骨近端尤文肉瘤患者的骨掃描結(jié)果，可見右股骨近端濃聚信號。

分期

尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(MSTS)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。MSTS系統(tǒng)更簡單，使用更多。

定義：G1，低級別腫瘤;G2，高級別腫瘤;T1，腫瘤位于間室內(nèi)(局限于骨);T2腫瘤位于間室外;M0，無轉(zhuǎn)移;M1，任何轉(zhuǎn)移。

定義：T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑＞8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤;N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M0，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。

但這兩個分期系統(tǒng)都不是為尤文肉瘤專門設(shè)計的，因?yàn)橛任娜饬龆际俏捶只?G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文肉瘤比較重要的兩個預(yù)后指標(biāo)，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，兩個分期系統(tǒng)均未涉及。

診斷

一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查結(jié)果可診斷該病，病理學(xué)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨。

2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細(xì)胞計數(shù)增多，紅細(xì)胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。

3.影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應(yīng)為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。

4.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。

5.肺部CT及骨掃描有助于判斷腫瘤的分期及預(yù)后。

病理

肉眼所見

腫瘤多發(fā)生于骨干部，從骨干中央向干骺端蔓延，自骨內(nèi)向外破壞，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地柔軟，無包膜。切面呈灰白色，部分區(qū)域因出血或壞死而呈暗紅色或棕色。腫瘤壞死后，可形成假囊腫，內(nèi)充滿液化的壞死物質(zhì)。腫瘤破壞骨皮質(zhì)后，可侵入軟組織，在骨膜及其周圍形成“洋蔥皮”樣成層的骨膜增生。

鏡下變化

瘤細(xì)胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，胞漿很少，染色淺，胞膜不清楚。細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，大小比較一致，顆粒細(xì)，分布均勻，核分裂相多見(圖5A)。瘤組織內(nèi)細(xì)胞豐富，細(xì)胞排列成巢狀，有時可見瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)(圖5B)。瘤組織常有大片壞死。在腫瘤周圍可有新骨形成，為反應(yīng)性新生骨，而不是腫瘤本身成分。

目前認(rèn)為CD99作為尤文肉瘤的診斷標(biāo)記具有相對的特異性，陽性表達(dá)率大于80%；大部分腫瘤Vimentin陽性，其他神經(jīng)標(biāo)記物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表達(dá)情況不一。而其他標(biāo)記物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等為陰性。

圖5.尤文肉瘤的鏡下表現(xiàn)。 A.瘤細(xì)胞呈圓形，形態(tài)相當(dāng)一致，表現(xiàn)為“小圓細(xì)胞”腫瘤。 B.可見瘤細(xì)胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)。

其它

顯微鏡下，ESFT顯示密集的小圓細(xì)胞，有"假菊團(tuán)樣"結(jié)構(gòu)形成，免疫組化CD99陽性、FLI1陽性。

免疫組化，是檢測蛋白表達(dá)，測蛋糕花紋，F(xiàn)ISH檢測，是直接檢測模子，印蛋糕的模子。免疫組化上述兩項(xiàng)陽性，即可大致圈定尤文肉瘤這范圍，另加做EWSR1的分子檢測FISH，便可確定。

如果沒有轉(zhuǎn)移的局部性ESFT，可以用化療縮小腫瘤，防止進(jìn)一步的蔓延，然后手術(shù)切除。如果無法施行手術(shù)，則放療滅殺局部性腫瘤。術(shù)后再進(jìn)一步化療，或者放療鞏固，以消滅手術(shù)殘余腫瘤細(xì)胞。美歐2010年前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種處理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超過70%。

如果發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，靶向藥和免疫療法之前的年*，五年平均存活率僅為30％，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)需要一定的手術(shù)條件，化療和放療就成為主要的治療方法。

美歐對尤文氏肉瘤，最常用的化療藥物是：長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷五種。

14-17個周期的化療，兩種藥物交替，手術(shù)不能擴(kuò)切只能窄切的，每6周對原發(fā)灶進(jìn)行放療。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9個月至一年的治療。

尤文氏肉瘤對放療敏感 術(shù)前術(shù)后化療

分子靶向藥之前，尤文氏肉瘤對放療敏感，使得放療成為常用的治療手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI錯誤融合后產(chǎn)生的異常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，對化療不敏感的患者，GSTM4蛋白高表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)不但能早早識別出對標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感的病人，而且為研制能干擾GSTM4的抑制劑靶向藥，可能最終會成為治療尤文氏肉瘤的方法，分子途徑中重要的組成成分NR0B1蛋白質(zhì)，也有望成為治療靶點(diǎn)。

EWS-FLI融合蛋白，結(jié)合的RNA解旋酶A可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，干擾EWS – FLI和RNA解旋酶的結(jié)合的小分子，在體外試驗(yàn)中，被證明可以殺死ESFT腫瘤細(xì)胞，在動物模型上，可以減緩腫瘤的生長。靶向藥，對尤文氏肉瘤的治療，將提供一個新選擇。

CD99蛋白是另一個被視為潛在治療ESFT的免疫靶點(diǎn)，大多數(shù)ESFT腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤細(xì)胞正常的神經(jīng)分化過程中發(fā)揮作用，針對CD99的人體臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行。

針對的IGF-1受體蛋白的抗體，也被作為晚期ESFT患者潛在性治療，16名ESFT患者中兩名對治療有反應(yīng)，8名患者保持4個月甚至更長的穩(wěn)定。

免疫療法PD1/PD-L1，對于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表達(dá)率高的患者，亦展現(xiàn)出明顯療效。

靶向藥和免疫療法給尤文氏肉瘤帶來希望

因?yàn)橛任氖先饬鲞@種罕見的癌癥，主要發(fā)生在青少年甚至兒童的骨骼或軟組織中，是骨肉瘤外第二種經(jīng)常被確診的骨癌，而且化療放療和切除手術(shù)等嚴(yán)厲的治療方案幾乎沒變，在過去的40年里，仍然有大約三分之一的患者治療失敗。

所以，對尤文氏肉瘤，兩個特定的基因：EWSR1和ETS，錯誤地融合在一起，引起醫(yī)學(xué)家們極大的研究興趣。

來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員，對124種腫瘤樣品的基因組進(jìn)行了測序和分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。

這項(xiàng)研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模的基因重排，而且這些重排可能需要數(shù)年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。

這些最新研究結(jié)果，將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎(chǔ)。

在42%的病例中，當(dāng)DNA完全自我重排形成這種復(fù)雜的DNA環(huán)時，這種主要的基因融合就發(fā)生了。

尤文氏肉瘤發(fā)病前 很早就有DNA重排

癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認(rèn)為尤文氏肉瘤的生長速度是非?？斓摹?/p>

而這項(xiàng)新的研究中卻發(fā)現(xiàn)，這些導(dǎo)致尤文氏肉瘤的復(fù)雜DNA重排在腫瘤被確診出來的幾年前就已發(fā)生，這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。

研究還發(fā)現(xiàn)，具有這些復(fù)雜基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復(fù)發(fā)都需要不同的治療方法。

抗癌道路漫長，醫(yī)學(xué)研究在穩(wěn)步推進(jìn)，尤文氏肉瘤，還需要更多的研究。