2022-01-26

2022-01-26

艾瑞卡 （卡瑞利珠單抗）

通用名稱：注射用卡瑞利珠單抗

商品名：艾瑞卡

英文名稱：Camrelizumab for Injection

漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Karuilizhu Dankang

反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥

（Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation，ＲCCEP)

卡瑞利珠單抗( SHR-1210，Camrelizumab，Cam)是一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的國(guó)產(chǎn)ICIs，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局( NMPA) 批準(zhǔn)上市，陸續(xù)獲得了治療多種腫瘤的適應(yīng)證，正在臨床上廣泛使用。

為了更好指導(dǎo)臨床上合理使用Cam 治療惡性腫瘤，在NMPA 藥審中心( CDE) 建議和指導(dǎo)下，CSCO 抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)和免疫治療專家委員會(huì)組織多學(xué)科專家，根據(jù)Cam 臨床前研究和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)、上市后真實(shí)世界的觀察以及實(shí)踐用藥經(jīng)驗(yàn)，參考國(guó)內(nèi)、外有關(guān)重要文獻(xiàn)，認(rèn)真討論，多次修改，形成了本專家共識(shí)，作為臨床醫(yī)師用藥時(shí)的重要參考，以保障患者治療的有效性、安全性和耐受性。

RCCEP的全稱為反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，是臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗治療腫瘤時(shí)所誘發(fā)的皮膚免疫不良反應(yīng)。釆用國(guó)產(chǎn)卡瑞利珠單抗單藥治療時(shí)發(fā)生率較高，但這并非卡瑞利珠單抗所特有，在國(guó)外其他PD-1單抗治療的過程中也有類似的情況發(fā)生，只是發(fā)生率較低而已。

已知免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，但是當(dāng)過度激活免疫功能后，會(huì)引起自身免疫性炎癥反應(yīng)。RCCEP就屬于這類的一種發(fā)生于皮膚的炎癥反應(yīng)。

? ?臨床研究和實(shí)踐中觀察到，患者出現(xiàn)RCCEP后，其他類型的irAE，如免疫性肺炎、免疫性肝炎和免疫心肌炎有所減少，發(fā)生率低于其他同類產(chǎn)品。

RCCEP主要發(fā)生于體表皮膚，絕大多數(shù)是在頭面部和軀干部皮膚，偶爾見于口腔、鼻腔和眼瞼部位。迄今為止，無(wú)論在臨床研究還是臨床實(shí)踐中，都還沒有發(fā)現(xiàn)呼吸道和消化道粘膜的病例，因此并沒有引起內(nèi)臟出血的風(fēng)險(xiǎn)。

? ? RCCEP多出現(xiàn)在用藥后2~4周內(nèi)，大多數(shù)為1~2級(jí)，3級(jí)很少見，也未有危及生命的4級(jí)RCCEP發(fā)生。RCCEP往往具有自限性，在用藥一段時(shí)間后可以消退或者減輕；而停藥后也大多在1~2月自行消退，且不會(huì)遺留疤痕。

大部分患者的RCCEP表現(xiàn)為紅痣型，其他有珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤樣型。大多數(shù)情況下，僅需嚴(yán)密觀察；少數(shù)皮損表面有破潰或者發(fā)生在易摩擦的部位，宜積極采取對(duì)癥處理，比如局部壓迫止血，應(yīng)用云南白藥或者紗布保護(hù)，無(wú)引起大出血的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床上還觀察到，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或抗血管生成藥物治療后，RCCEP的發(fā)生率就會(huì)明顯降低。RCCEP主要是真皮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生所致，目前國(guó)內(nèi)外有多位專家在進(jìn)一步研究。比如哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授與德國(guó)病理學(xué)專家合作，正在對(duì)RCCEP的病理特點(diǎn)深入研究。

RCCEP與療效的關(guān)系

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RCCEP的患者，其客觀療效和生存獲益更好。不久前，我們?cè)?Journal of Hematology ＆ Oncology （IF：11.059）發(fā)表了一篇重要論文，對(duì)于卡瑞利珠單抗二線及以上治療晚期肝細(xì)胞癌的全國(guó)多中心研究中的RCCEP進(jìn)行亞組分析。發(fā)生RCCEP的晚期肝癌患者客觀有效率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為19.3%、3.2個(gè)月和17.0個(gè)月，而未發(fā)生RCCEP的患者僅為5.6%、1.9個(gè)月和5.8個(gè)月。這與PD-1單抗治療黑色素瘤后出現(xiàn)白癜風(fēng)、抗血管生成藥物貝伐珠單抗引起高血壓相類似，提示RCCEP是預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗治療療效的臨床標(biāo)記物。

不僅在肝癌患者中，在非小細(xì)胞肺癌、食管癌和鼻咽癌等臨床研究中，也都觀察到了上述類似的情況。目前，我們已經(jīng)對(duì)5年來應(yīng)用卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合治療腫瘤的20項(xiàng)大型臨床研究的RCCEP數(shù)據(jù)情況完成了進(jìn)一步分析，預(yù)計(jì)不久將發(fā)表。

RCCEP管理共識(shí)發(fā)布

俗話說“是藥三分毒”，天底下就沒有只有治療作用卻沒有毒副反應(yīng)的藥物，問題的關(guān)鍵在于如何有效性與安全性并重，把藥物的療效發(fā)揮到極致，而把毒副反應(yīng)降到最低。因此，二個(gè)月前，得益于國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心的指導(dǎo)幫助，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)和免疫治療專家委員會(huì)聯(lián)合組織多學(xué)科的專家認(rèn)真討論，已經(jīng)制定發(fā)布了《卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥臨床診治專家共識(shí)》。該共識(shí)集思廣議，全面闡述了RCCEP的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療，對(duì)于如何合理地應(yīng)用卡瑞利珠單抗和認(rèn)識(shí)RCCEP具有重要的實(shí)用價(jià)值。相信隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛，大家會(huì)累積更多的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)上述共識(shí)進(jìn)行更新補(bǔ)充。

卡瑞利珠單抗是免疫檢查的抑制劑，或者叫PD-1抑制劑，目前廣泛用于肺癌、肝癌，或者其他的實(shí)體腫瘤中?？ㄈ鹄閱慰故菄?guó)產(chǎn)的抗免疫治療的藥物，目前在臨床上使用非常廣泛，副反應(yīng)同其他的PD-1或者PD-L1抑制劑，主要是免疫性甲狀腺功能減低、免疫性肝炎、免疫性腸炎等。常見的副反應(yīng)發(fā)生幾率還是低的，發(fā)生副反應(yīng)后可防可控，因此對(duì)于很多常見的實(shí)體腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌，或者是原發(fā)性肝癌等惡性腫瘤只要有適應(yīng)癥，都可以在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加上予以免疫檢查的抑制劑，可以提高療效。

卡瑞利珠單抗的常見的副作用——反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）。

二、出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥怎么處理？

對(duì)于反應(yīng)性皮膚血管增生癥，不需要太過擔(dān)心。

首先，卡瑞利珠單抗引起的反應(yīng)性皮膚血管增生癥絕大多數(shù)為1~2級(jí)，大多數(shù)情況下不需要停藥和特殊處理，隨著治療的繼續(xù)，患者會(huì)逐漸適應(yīng)，結(jié)節(jié)可自行縮小甚至消退。

其次，卡瑞利珠單抗治療結(jié)束后1~2個(gè)月，反應(yīng)性皮膚血管增生癥會(huì)自行消退。如果反應(yīng)性皮膚血管增生癥的結(jié)節(jié)比較大而且有破潰出血，可以局部使用云南白藥粉、凝血酶凍干粉以及創(chuàng)可貼等止血，必要時(shí)外涂抗生素軟膏以預(yù)防感染；少數(shù)患者可以采取小手術(shù)切除或激光治療。