【摘要】著色性干皮病、Cockayne綜合征和毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙都是由于存在核苷酸損傷切除修復(fù)缺陷、不能有效修復(fù)紫外線照射引起的DNA損傷，從而出現(xiàn)癥狀的一組紫外線敏感疾病。其遺傳模式均為常染色體隱性遺傳模式，涉及的致病基因目前為13個。不同基因編碼的各蛋白由于都處于DNA修復(fù)及轉(zhuǎn)錄通路上，所以各疾病之間癥狀時有重疊，基因型與表型關(guān)系也相當(dāng)復(fù)雜。本文就這些基因近年來本研究小組及國內(nèi)外的研究進(jìn)展作一綜述，重點闡述著色性干皮病諸基因的突變研究和基因型表型關(guān)系，以期為其基因診斷和產(chǎn)前診斷提供幫助。

【關(guān)鍵詞】著色性干皮病;Cockayne綜合征；毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙;基因

Research advancesin causative genes ofXeroderma Pigmentosum and related diseases

SUN Zhong-hui, GUO Yun-yi, ZHANG Jia,ZHUANG Yin，LI Ming, YAO Zhi-rong. Department of Dermatology, Fengxian Institute of Dermotosis Prevention, Shanghai 201408, China

Corresponding author：YAO Zhi-rong, Email: [email protected]

【Abstract】UV-sensitive disorders refer to a group of diseases due to the presence of damage to the nucleotide excision repair defect cannot effectively repair DNA damage caused by ultraviolet radiation.Genetic model of them is autosomal recessive, currently involving 13 disease genes，mainly including xeroderma pigmentosum ,Cockayne syndrome and trichothiodystrophy . Since each protein encoded by the gene is in the DNA repair and transcription pathways, there is overlap between the symptoms of the group disease and genotype phenotype relationships are quite complex. In this paper, a summary of the research progress of these genes in recent years is reviewed,mainly focusing on xeroderma pigmentosum gene mutation researchs and genotype phenotype relationship in order to provide help for its genetic diagnosis, prenatal diagnosis.

【Key words】xeroderma pigmentosum; Cockayne syndrome; trichothiodystrophy; gene

基金項目：上海市奉賢區(qū)科學(xué)技術(shù)委員會科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項目（奉科20131210）

作者單位：201408上海,奉賢區(qū)皮膚病防治所皮膚科(孫忠輝、郭韞懿)；200092上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科（張佳、莊寅、李明、姚志榮）

本文主要縮寫:XP: 著色性干皮病(xeroderma pigmentosum)，CS:Cockayne綜合征(Cockayne Syndrome),TTD:毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙(trichothiodystrophy)，COFS :腦-眼-面-骨骼綜合征（cerebro-oculo-facial-skeletalsyndrome）,NER: 核苷酸損傷切除修復(fù)(nucleotide excision repair)，TFIIH：轉(zhuǎn)錄因子IIH (transcriptionfactor IIH)

為維持基因組的完整性及避免基因損害帶來的負(fù)面影響，細(xì)胞具備一些化學(xué)性及遺傳性的DNA修復(fù)途徑。核苷酸剪切修復(fù)是最重要的DNA修復(fù)系統(tǒng)之一，它對消除由于致瘤藥物以及紫外線照射所引起的某些DNA損傷起著關(guān)鍵作用。核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)主要包括：①識別損傷部位；②解旋損傷部位雙鏈；③損傷部位5′和 3′端切開；④修復(fù)合成切除空隙的DNA。NER有兩個途徑：全基因修復(fù)(GGR)和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)(TCR)。識別損傷的蛋白質(zhì)不同是兩個修復(fù)途徑的主要差別。GGR中堿基損傷識別的是由兩個獨立的復(fù)合物DDB1/DDB2和XPC/HR23B參與；TCR中CSB介導(dǎo)RPA參與損傷識別^[1](圖1)。如果存在NER缺陷，對紫外線照射造成所致的嘧啶二聚體就不能有效清除，損傷的DNA無法修復(fù)，這將會為患者帶來一系列的機(jī)能紊亂。如發(fā)育缺陷、神經(jīng)畸形、光過敏、癌癥以及加速老化過程。NER缺陷疾病主要包括有：著色性干皮病、Cockayne 綜合征和毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙等，它們是一組少見的常染色體隱性遺傳病。

本文就這些疾病的致病基因研究進(jìn)展做一概述，因限于篇幅，重點是XP諸基因的突變研究和基因型表型關(guān)系，以期為其基因診斷和產(chǎn)前診斷提供幫助。

一、臨床表現(xiàn)

著色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)，1870年由Kaposi等首先報道。該病是第一個被發(fā)現(xiàn)與損傷DNA修復(fù)缺陷有關(guān)的疾病^[1]，可累及各種族人群，以日本人和中東人發(fā)病率最高。XP的最主要特征是患者皮膚對陽光敏感并可在幼年發(fā)生癌變。通常在出生后最初幾年發(fā)病，一開始常會在皮膚暴露部位出現(xiàn)炎癥、潰爛、遺留色素沉著，隨后幾乎90%的病人會在十多歲時發(fā)生基底細(xì)胞癌、鱗狀癌、黑色素瘤等皮膚癌，并可伴有智力發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等癥狀。XP的臨床癥狀較復(fù)雜多變，并且伴發(fā)疾病較多^[2]。到目前為止，研究發(fā)現(xiàn)XP共有9個互補(bǔ)組XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、XPH和1個變異型(XPV)。與之相對應(yīng)的基因9個?；パa(bǔ)組概念是用來進(jìn)行分類，以區(qū)分DNA損傷細(xì)胞在修復(fù)通路功能上的缺陷。因為通過細(xì)胞融合技術(shù)相互融合不同XP患者的成纖維細(xì)胞形成的雜種細(xì)胞可以恢復(fù)DNA損傷修復(fù)能力，提示了XP各型之間互補(bǔ)。

XP患者常伴有神經(jīng)系統(tǒng)病變，約30％伴有進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害，可出現(xiàn)小頭畸形、生長障礙、神經(jīng)性耳聾、手足徐動癥、共濟(jì)失調(diào)和痙攣性截癱等。但與Cockayne綜合征不同，此類患者通常無性發(fā)育障礙。主要組織學(xué)改變?yōu)樯窠?jīng)元變性但不伴有炎癥或異常沉積。

Cockayne綜合征(Cockayne syndrome ，CS)臨床特征表現(xiàn)為患者皮膚對紫外線高度敏感，而且頭發(fā)柔細(xì)、皮下組織減少 、皮膚干燥、少汗，類似“早老癥”；神經(jīng)發(fā)育異常，包括生長遲滯 、精神運(yùn)動發(fā)育遲緩，身高、體重、頭圍均落后于同年齡同性別正常兒童；眼病變表現(xiàn)最具有特征性的變化是色素性視網(wǎng)膜萎縮 ,可繼發(fā)白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮；CS 患兒的平均死亡年齡為12歲3個月。然而與XP不同的是，CS患者卻鮮有癌癥報道。臨床分為：CSI型、CSII型和CSⅢ型。目前，已經(jīng)鑒定出兩個致病基因CSA與CSB。其編碼蛋白也參與轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)(TCR)機(jī)制。

毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙（trichothiodystrophy ，TTD ），主要癥狀是硫缺乏性脆發(fā)。頭發(fā)稀少、干燥、易折，其表皮細(xì)胞中嚴(yán)重缺乏富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)。一些TTD患者也表現(xiàn)為光敏感性并常伴有魚鱗病、生長遲緩、先天性白內(nèi)障等，但與CS患者一樣也無易感皮膚癌。該病是由于編碼DNA修復(fù)轉(zhuǎn)錄因子TFIIH中的XPB、XPD以及p8／TTDA三個亞基基因突變而致。

XP、CS和TTD具有重疊的遺傳學(xué)和臨床特征。例如XP/CS重疊綜合征：患者既有XP的皮膚和眼部變化，又有CS的體細(xì)胞發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)異常，因此表現(xiàn)為皮膚對陽光過敏并伴有色素沉著變化、視網(wǎng)膜變性、而且身材矮小、性發(fā)育不成熟。

由于核苷酸損傷切除修復(fù)缺陷疾病有重疊,故目前該類疾病分有著色性干皮?。╔P），XP伴有神經(jīng)系統(tǒng)病變，CS綜合征，XP / CS重疊，毛發(fā)硫營養(yǎng)障礙（TTD），XP / TTD重疊，腦-眼-面-骨骼綜合征（COFS），COFS / TTD重疊，CS / TTD重疊和紫外線敏感綜合征（UVSS）等10種。涉及致病基因13個。XP致病基因為：XPA、 ERCC1、 ERCC3(XPB)、XPC、 ERCC2 (XPD)、 DDB2(XPE)、 ERCC4(XPF)、 ERCC5(XPG)和POLH。CS致病基因為：ERCC6(CSB)、ERCC8(CSA)。TTD致病基因為：ERCC3(XPB), ERCC2(XPD), GTF2H5(TTD-A)和C7orf11(TTDN1)。

二、基因型與表型相關(guān)性研究

核苷酸損傷切除修復(fù)缺陷疾病在基因型與表型關(guān)系的共性上有三大特點。1.遺傳異質(zhì)性：由于各基因突變都會影響NER，所以臨床癥狀較為相似。例如早期XP各互補(bǔ)組患者皮膚暴露部位出現(xiàn)炎癥、潰爛、遺留色素沉著。2.具有多效性：同一基因不同突變可導(dǎo)致不同的臨床表型。比如XPB 和XPD ，都會導(dǎo)致CS、TTD、COFS。3.臨床異質(zhì)性：即同一突變可引起不同表型。在同一家系可解釋為延遲顯性。但在不同家系，后天的環(huán)境也極為重要。由于該類疾病致病基因眾多無法一一羅列，下文僅將重點介紹XP各互補(bǔ)組。

XPA互補(bǔ)組

XPA基因位于9q22.3，含6個外顯子。XPA 蛋白由 273 個氨基酸構(gòu)成,在體內(nèi)XPA蛋白與復(fù)制蛋白A(RPA)結(jié)合構(gòu)成雜二聚體參與損傷DNA的識別（圖1）。XPA互補(bǔ)組患者大約占XP 25%?；颊叨嘁娪谌毡?。

目前為止，人類基因突變數(shù)據(jù)庫HGMD（http://www.hgmd.cf.ac.uk/）中基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（n=12）、剪切突變（n=9）、調(diào)節(jié)突變是啥？（n=1）、小片段缺失(n=6）、小片段插入（n=3），小片段插入缺失（n=1），共計32種。研究顯示XPA 組的病人除表現(xiàn)出對皮膚的損傷外，還常伴中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常。在日本80%的XPA患者是(IV3 -1G＞C)即發(fā)生在內(nèi)含子3區(qū)間與外顯子4接頭處的剪切突變。該突變的患者如為純合，則會有嚴(yán)重的、漸進(jìn)的神經(jīng)變性。外顯子6的無義突變Arg228X在突尼斯人群中常見，有此突變的患者癥狀較輕^[2]。另外二個較常見突變是在外顯子3的無義突變Y116X和R228X 。XPA熱點突變區(qū)在3-5外顯子區(qū)。它編碼的蛋白是DNA結(jié)合區(qū)。在此區(qū)域發(fā)生的常為純合突變，表型較嚴(yán)重。而表型較輕的至少有一個雜合突變發(fā)生在外顯子6。此區(qū)編碼TFIIH。通過廣泛比較XPA各種突變及其編碼的蛋白功能區(qū)和臨床癥狀嚴(yán)重度，發(fā)現(xiàn)C端在整個蛋白中功能較為不重要^[3]。

在日本剪切突變IV3 -1G＞ C是建立者突變(founder mutation)。有100萬(約占人口1%)為雜合的攜帶者，他們在臨床上并不發(fā)病。此突變純合患者比含該突變的復(fù)合雜合患者癥狀嚴(yán)重^[3]。

XPC互補(bǔ)組

XPC基因位于3p25，含有16個外顯子，編碼940個氨基酸的蛋白。XPC細(xì)胞僅有GGR缺陷，而TCR正常。XPC蛋白與hHR23B蛋白形成復(fù)合物參與損傷DNA的識別(圖.1)。XPC互補(bǔ)組患者也大約占XP 的25%。患者多見于美國和歐洲。

目前XPC基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（21）、剪切突變（7）、調(diào)節(jié)突變（2）、小片段缺失(16）、小片段插入（3），小片段插入缺失（1）、大片段缺失(2）、大片段插入（1）、復(fù)雜重排（2），共計55種。研究發(fā)現(xiàn)c.1643_1644delTG在北非摩洛哥是高頻突變^[4]。Schafer分析16個XPC患者認(rèn)為表型的差別是光照引起^[5]。建立者突變,非洲馬約特^[6]有(IVS 12-1G＞C),在北非埃爾及利亞、突尼斯是V548A fs X572^[7]，Val548AlafsX25^[8]。

研究發(fā)現(xiàn)具有剪切突變的XPC患者表型輕重不一。細(xì)胞檢測XPC mRNA輕微表型的僅有正常的3％，而嚴(yán)重表型的未能檢測到。

XPB、XPD互補(bǔ)組

XPB、XPD蛋白共同參與損傷部位雙鏈的打開。這兩組患者細(xì)胞的TCR、GGR完全缺陷。XPB蛋白、XPD蛋白是轉(zhuǎn)錄因子TFIIH的兩個亞基，都是ATP依賴的解鏈酶。

XPB (ERCC3)位于2q14.3，含有15個外顯子，編碼782個氨基酸的蛋白。該蛋白具有3ˊ-5ˊ解鏈酶活性。作為TFIIH的一部分,XPB蛋白參與DNA的轉(zhuǎn)錄、修復(fù)。它是生命所必需的一個解鏈酶，因而這組患者罕見?；蛑虏〉耐蛔冾愋陀校哄e義突變/無義突變（7）、剪切突變（2）、小片段缺失(1）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1），共計11種。其中4種與XP/CS有關(guān)，2個與XPB有關(guān)，另外T119P是TTD致病突變。目前僅有六個家系，其中剪切突變 Q739insX42最常見。XP/CS患者中錯義突變癥狀較輕。而無義突變癥狀較重，有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)受累^[9]。

XPD (ERCC2)位于19q13，含有23 個外顯子,編碼760個氨基酸的蛋白，該蛋白具有5ˊ-3ˊ解鏈酶活性。XPD患者臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，皮膚癌的發(fā)生率較高，伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常，一般發(fā)生在20歲左右。XPD互補(bǔ)組患者大約占XP 的15%。基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（41）、剪切突變（5）、小片段缺失(10）、小片段插入（1），小片段插入缺失（1）、大片段缺失（2），共有60種.

XPB,XPD也是TTD的致病基因。臨床上同樣這兩基因引起的XP光敏明顯，且易患腫瘤。盡管同樣基因存在缺陷，但是細(xì)胞學(xué)研究顯示TTD患者細(xì)胞NER功能卻正常。而且患者并沒有皮膚腫瘤。神經(jīng)影像檢查表明，TTD和CS患者是神經(jīng)髓鞘形成不良而不是脫髓鞘。TTD患者的神經(jīng)系統(tǒng)反常是此發(fā)育缺陷引起，所以進(jìn)行性神經(jīng)變性在TTD患者中未見報道。從基因突變分析光敏型TTD大多位于R112 環(huán)和蛋白 C末端^[10]。具有XPD突變患者可顯示出遺傳異質(zhì)性。而來自于XPD突變個體的細(xì)胞，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)錯義突變會導(dǎo)致蛋白殘留一些功能。ERCC2基因突變的XP患者DNA損傷處有持續(xù)NER蛋白的累積，而TTD患者卻無累積^[11]。

XPE互補(bǔ)組

XPE患者的日光敏感程度最輕。XPE細(xì)胞存在GGR缺陷，而TCR正常。XPE細(xì)胞缺乏紫外線損傷的DNA結(jié)合蛋白(UV-DDB)活性。UV-DDB是由p127、p48兩個亞單位構(gòu)成的雜二聚體，參與損傷DNA的識別。這兩個亞單位分別由DDBl、DDB2編碼（圖1）。其中DDB2基因位于11p12，有10 個外顯子,編碼427氨基酸的p48。XPE患者的UV-DDB活性缺失是由DDB2基因突變所致，DDB1突變患者至今尚無報道。

基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（7）、剪切突變（1）、小片段缺失(2），共有10種。研究顯示發(fā)生XPE突變的患者罕見，目前大約有十幾例患者報道。DDB2基因突變都造成蛋白截斷和內(nèi)部缺失。這些缺陷導(dǎo)致P48蛋白表達(dá)嚴(yán)重下降，以致不能與P127亞基相互作用，從而造成UV-DDB結(jié)合活性缺乏。Oh等分析了4例XPE突變的患者并總結(jié)既往8例，發(fā)現(xiàn)XPE成人患者都有各種大量的皮膚腫瘤，從而推測DDB2基因突變與皮膚腫瘤發(fā)生有關(guān)^[12]。

XPF互補(bǔ)組

ERCC4（XPF）基因位于16p13.13,含有11個外顯子 。XPF 蛋白由 905 個氨基酸組成, XPF蛋白和ERCCl蛋白單獨存在是不穩(wěn)定的。XPF蛋白N末端的378個氨基酸具有核酸內(nèi)切酶活性，與ERCCl蛋白相互作用形成穩(wěn)定的雜二聚體XPF-ERCCl，發(fā)揮5’核酸內(nèi)切酶活性。雜二聚體中的ERCCl蛋白又與XPA蛋白相互作用，該蛋白引導(dǎo)XPF核酸內(nèi)切酶準(zhǔn)確定位。XPF互補(bǔ)組患者大約占XP 的6%。

基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（15）、調(diào)節(jié)突變（1）、小片段缺失(4）、小片段插入（1），大片段缺失(1），共有22種.XPF 組的病人雖對紫外線敏感但病情卻較輕。在XPF突變可能有輕微的疾病或成人時發(fā)病才有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)變性。研究發(fā)現(xiàn)，在XPF的錯義突變可以不僅導(dǎo)致XP，也會造成一種早衰綜合征。在體外和體內(nèi)，Ahmad等^[13]對引起早老癥的突變R153P和引起XP的突變R799W的進(jìn)行了效果比較。試圖確定XPF突變?nèi)绾慰梢詫?dǎo)致這些不同的癥狀。他們發(fā)現(xiàn)源于R153P的細(xì)胞質(zhì)中XPF-ERCC1豐富，而導(dǎo)致XP的細(xì)胞質(zhì)XPF-ERCC1卻僅有小部分。這表明，至少DNA修復(fù)缺陷和突變的相關(guān)癥狀的一部分是由于XPF-ERCC1的錯誤定位引起。

XPG互補(bǔ)組

ERCC5基因位于13q33．1,含有 18 個外顯子。編碼1186氨基酸，該蛋白具有3’核酸內(nèi)切酶活性。損傷修復(fù)需要XPG蛋白發(fā)揮其核酸內(nèi)切酶活性，而轉(zhuǎn)錄只需其特異地結(jié)合到DNA上，無需內(nèi)切酶活性。XPG基因的突變可以導(dǎo)致XP和CS綜合征。XPG基因突變的位置、類型決定所致疾病的類型。XP是由于XPG基因點突變引起核酸內(nèi)切酶活性缺陷所致，CS綜合征則是由于XPG基因縮短突變引起轉(zhuǎn)錄活性缺陷所致。XPG互補(bǔ)組患者大約占XP6%。

基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（16）、小片段缺失(7）共計23種.XPG造成蛋白截斷的突變主要出現(xiàn)于XP/ CS患者，而XP-G錯義突變出現(xiàn)于無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的XP患者，這些錯義突變保留了一些XPG蛋白活性[14]。迄今為止報道的約16例XPG突變患者中7例為CS綜合征，2例為伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的XP，余者為無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的XP^[14]。

XPH互補(bǔ)組

ERCC1該基因位于19q13.32,含有10個外顯子。編碼1493堿基的蛋白，功能是形成穩(wěn)定的雜二聚體XPF-ERCCl,用于切割損傷的核苷酸片段5’端。致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（2）、調(diào)節(jié)突變（3）、）僅5種。盡管此基因在修復(fù)基因中最早被克隆，但目前在人類僅有一例報道，其余是在哺乳動物病例上發(fā)現(xiàn)。Jaspers等^[15]發(fā)現(xiàn)的是一復(fù)合雜合突變。表現(xiàn)的NER損傷效應(yīng)類似XPF突變，但是該病例在嬰兒早期即因發(fā)育衰竭而死亡。

XPV互補(bǔ)組

POLH基因位于 6p21.1,含有11個外顯子。編碼713個氨基酸組成的DNA 聚合酶eta，該蛋白功能與錯配修復(fù)有關(guān)。XPV細(xì)胞無NER缺陷，但存在跨損傷合成(Translesion Synthesis，TLS)缺陷。XPV互補(bǔ)組患者大約占XP的 21%?；颊叨嘁娪诿绹蜌W洲。XPV患者盡管有各種皮膚腫瘤但是沒有神經(jīng)系統(tǒng)損害。基因致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（23）、剪切突變（2）、小片段缺失(9)、小片段插入（5）、大片段缺失(4）、大片段插入（1），共有44種。

XPV在日本也較多見。Tanioka^[16]研究16個日本XPV 患者顯示皮膚腫瘤平均發(fā)病年齡為45歲，而歐美患者在70歲以上。該研究還顯示在檢測到的突變中，G490T（占39％）是一高頻突變。目前XPV沒有發(fā)現(xiàn)明確的基因型表型關(guān)系。通過總結(jié)文獻(xiàn)報道的XPV 患者得出可能的假設(shè)是：基因突變?nèi)绨l(fā)生在POLH催化結(jié)構(gòu)域外，癥狀總是較輕^[17]。

Cockayne綜合征

ERCC6(CSB)基因位于10q11.23，21個外顯子。編碼1493個氨基酸的蛋白。致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（35）、剪切突變（11）、調(diào)節(jié)突變（1）、小片段缺失(13)、小片段插入（7）、大片段缺失(6）、大片段插入（1），共計74種。

ERCC8(CSA)基因定位于5q12.1，12個外顯子。編碼396個氨基酸的蛋白。致病的突變類型有：錯義突變/無義突變（11）、剪切突變（7）、小片段缺失(1)、小片段插入（2）、小片段插入缺失（1）、大片段缺失(4）、大片段插入（1）、復(fù)合突變（1）共計28種.

CS綜合征中大約有65%的是ERCC6基因突變。兩基因引起的表型是非常相似的，但是癥狀嚴(yán)重的CSⅡ型是由ERCC6基因引起。盡管許多家系有特定突變，但在某些人群還是有建立者突變。ERCC6基因：索馬里Gly184AspfsX28, 日本Asp93LeufsX26、巴西Val105ThrfsX6、講葡萄牙語的巴西人Ala207_Ser209del 、北非Tyr200LysfsX12。ERCC6基因：法國Glu182AsnfsX4、英國Phe665_Gln723、留尼旺島有5’端不翻譯區(qū)堿基缺失。ERCC8基因中所有錯義突變都位于編碼蛋白的WD模體（motif）區(qū),其中在第四個模體占所有CSA錯義突變的一半。ERCC6基因，錯義突變大都集中在蛋白的保守區(qū)670和687之間^[18]。

CS基因型表型關(guān)系還不明確。在CSB，一個鑲嵌在CSB基因中能編碼PGBD3轉(zhuǎn)座子（transposon）的基因內(nèi)含子5區(qū)最近受到研究。目前認(rèn)為，由CSB前5個外顯子和PGBD3轉(zhuǎn)座子組成的融合蛋白導(dǎo)致CSB蛋白不能表達(dá)，從而出現(xiàn)CS表型。作者猜測，內(nèi)含子5的下游突變會導(dǎo)致表現(xiàn)嚴(yán)重的CS，而上游則會較輕^[18]。

三、結(jié)語

核苷酸損傷切除修復(fù)缺陷疾病是一組的常染色體隱性遺傳疾病。由于種族在人文、地理環(huán)境上存在差異，因而在常見基因型、表型上都有所差異。尤其體現(xiàn)在XP，許多種族都有建立者突變。目前在中國人群對XP的基因診斷開展還較少，同樣對其基因型表型關(guān)系也缺乏研究。文獻(xiàn)中，楊勇教授在2004年最先產(chǎn)前診斷了一例XPC^[19]，其余報道分別為2例XPC^[20]和1例XPV^[21]。本課題組近期研究了12個漢族XP家系、13個患者，僅發(fā)現(xiàn)了XPA、XPC、XPG和XPV4個互補(bǔ)組^[22]。由于存在眾多XP致病基因，為高效經(jīng)濟(jì)的基因診斷臨床可疑XP患者，結(jié)合我們的研究結(jié)果及以上概述的XP及相關(guān)疾病致病基因的研究進(jìn)展，我們提出目前漢族人群的XP基因診斷策略。如果一個臨床診斷的XP患者伴神經(jīng)系統(tǒng)損害，那么首先檢測XPA的致病基因，然后XPC、XPG和XPV，假如XP患者未伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害，檢測順序則正好相反。若XPA XPC、XPG和XPV基因突變分析都為陰性，最后檢測剩余4型（XPB XPD、XPE和XPF）

總之，本文概述了核苷酸損傷切除修復(fù)缺陷疾病致病基因研究進(jìn)展，重點是XP諸基因的突變研究和基因型表型關(guān)系，目的是為其基因診斷、產(chǎn)前診斷提供幫助。

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