2021年12月3日，國(guó)家醫(yī)保局人力社會(huì)保障部發(fā)布的《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》通知中，正式將治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的特效藥諾西那生鈉注射液納入國(guó)家醫(yī)保，2022年1月1日起正式開(kāi)始執(zhí)行。

SMA是一種罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，以脊髓和下腦干中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失為特征，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的、進(jìn)行性肌肉萎縮和無(wú)力。最終，SMA患者可能喪失行動(dòng)能力，并且難以完成呼吸和吞咽等基本生活功能，如果不進(jìn)行治療，大多數(shù)患有較嚴(yán)重疾病類型（SMA I型）的嬰兒在沒(méi)有呼吸干預(yù)的情況下，無(wú)法活到兩歲。

其致病基因SMN1位于5q13.2，編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白（SMN），SMN蛋白遍布全身，在脊髓中含量最高，同時(shí)它對(duì)于維護(hù)稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特殊神經(jīng)細(xì)胞很重要，尤其是（脊髓前角細(xì)胞）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。其中脊髓前角細(xì)胞主要負(fù)責(zé)支配骨骼肌的運(yùn)動(dòng)。由于SMN1基因突變或缺失，造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白缺乏，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，引發(fā)骨骼肌萎縮。

人類還有一個(gè)額外的SMN基因，稱為SMN2。高度同源的拷貝SMN1和SMN2，各自含有9個(gè)外顯子，兩者僅有5個(gè)堿基的差別，雖然SMN2產(chǎn)生的蛋白量少于SMN1產(chǎn)生的蛋白量，但當(dāng)SMN1基因缺失時(shí)，這一較低的蛋白量足以使SMA的嚴(yán)重程度受SMN2拷貝數(shù)的影響。因此，SMN2被選為治療的首要目標(biāo)，增加SMN2的表達(dá)可以增加功能性SMN蛋白的產(chǎn)生，從而克服SMA的遺傳缺陷。

諾西那生鈉作用機(jī)制

諾西那生鈉（Nusinersen）是一種SMN2導(dǎo)向的反義寡核苷酸（ASO）類藥物。與一般藥物分子不同，ASO是精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的具有靶向作用的特定核苷酸序列，通過(guò)與信使RNA (mRNA) 結(jié)合來(lái)抑制基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)分解并干擾蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。諾西那生鈉可以增加SMN2轉(zhuǎn)錄中的7號(hào)外顯子，以增強(qiáng)SMN 蛋白的產(chǎn)生，增加SMN蛋白的數(shù)量。 使 SMN2 基因的 SMN 蛋白完全翻譯。 屬于一種基因療法藥物。 該藥物通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，可以直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液中，從而改善運(yùn)動(dòng)功能、提高生存率，改變SMA的疾病進(jìn)程。

理論上，超過(guò)15聚體的ASO在人類mRNA中具有唯一的結(jié)合位點(diǎn)，這樣能夠減少潛在的脫靶效應(yīng)。諾西那生鈉是18聚體的ASO，作用位點(diǎn)精準(zhǔn)，特異性高，從而可以減少由于脫靶效應(yīng)產(chǎn)生的不良事件。

諾西那生鈉的用法用量

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。

諾西那生鈉注射液：

本品只能由具有脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)具處方。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者治療預(yù)期獲益的個(gè)體化專家評(píng)估，并權(quán)衡本品治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)后做出治療決策。出生時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌張力減退和呼吸衰竭的患者（尚未對(duì)此類患者進(jìn)行研究），由于重度SMN蛋白質(zhì)缺乏可能無(wú)法獲得具有臨床意義的獲益。

1、劑量：推薦劑量為每次12mg（5ml）。診斷后應(yīng)盡早開(kāi)始本品治療，于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量，此后每4個(gè)月給予一次維持劑量。

2、療程：尚未獲得關(guān)于本品長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)定期評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答，根據(jù)患者個(gè)體的具體情況決定是否需要繼續(xù)治療。

3、漏用或延遲給藥：如果負(fù)荷劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，兩次給藥間隔至少14天，并按規(guī)定的頻率繼續(xù)給藥。如果維持劑量延遲或漏用，應(yīng)盡快給予本品，并繼續(xù)每4個(gè)月一次給藥。

4、給藥方法：經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥，治療應(yīng)由具有腰椎穿刺經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行。使用脊髓穿刺針，鞘內(nèi)推注本品，持續(xù)1-3分鐘，存在皮膚感染或炎癥區(qū)域不能注射本品。建議在給藥前引流與注射藥物相同體積的腦脊液（CSF）。根據(jù)患者的臨床狀況，給予本品時(shí)可能需要鎮(zhèn)靜?？煽紤]使用超聲（或其他成像技術(shù)）引導(dǎo)鞘內(nèi)給藥，特別是對(duì)于年齡較小的患者和脊柱側(cè)凸患者。制備和給予本品時(shí)應(yīng)采用無(wú)菌技術(shù)。

5、藥品配制：

（1）給藥前，應(yīng)檢查諾西那生鈉小瓶中是否存在顆粒物。如果觀察到顆粒物和／或小瓶中的液體不是無(wú)色澄明的，不得使用該小瓶藥品。

（2）應(yīng)采用無(wú)菌技術(shù)配制諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥溶液。

（3）給藥前，將小瓶從冰箱中取出，在不使用外部熱源的情況下，自然使其平衡至室溫（25℃）。

（4）如果小瓶未開(kāi)封，溶液未使用，應(yīng)將其放回冰箱中。

（5）給藥前，取下塑料蓋，將針頭插入密封圈中心直至可以見(jiàn)到針尖，然后抽取適當(dāng)藥液。不得稀釋諾西那生鈉。不需要使用外部過(guò)濾器。

（6）吸入注射器后，如果在6小時(shí)內(nèi)未使用該溶液，必須將其丟棄。

（7）任何未使用的產(chǎn)品或廢料必須按照當(dāng)?shù)匾?guī)定處置。

6、特殊人群：

（1）腎損害：本品尚未在腎臟損害患者中進(jìn)行研究。尚未確定其在腎臟損害患者中的安全性和療效，因此，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切觀察。

（2）肝損害：本品尚未在肝臟損害患者中進(jìn)行研究。諾西那生鈉不會(huì)經(jīng)肝臟中的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)*謝，因此肝臟損害患者不太可能需要調(diào)整劑量。

注射諾西那生鈉前需要注意哪些？

1、腰椎穿刺術(shù)：腰椎穿刺術(shù)有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（例如頭痛、背痛、嘔吐等）。對(duì)于非常年幼的患者以及脊柱側(cè)凸患者，這種給藥途徑可能存在困難。可由醫(yī)生酌情考慮使用超聲或其他成像技術(shù)輔助鞘內(nèi)注射本品。

2、血小板減少和凝血異常：已觀察到在經(jīng)皮下或靜脈注射其他反義寡核苷酸后出現(xiàn)血小板減少和凝血異常，包括急性中度血小板減少。建議在基線和每次給藥前進(jìn)行血小板和凝血實(shí)驗(yàn)室檢查。

3、腎毒性：已觀察到在經(jīng)皮下和靜脈注射其他反義寡核苷酸后出現(xiàn)腎毒性。建議在基線和每次給藥前進(jìn)行尿蛋白檢測(cè)（最好使用第一次晨尿樣本）。對(duì)于尿蛋白持續(xù)升高，應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

4、腦積水：有報(bào)道稱，在上市后應(yīng)用中，使用諾西那生鈉治療的患者出現(xiàn)與腦膜炎或出血無(wú)關(guān)的交通性腦積水。一些患者植入了腦室-腹腔分流設(shè)備。對(duì)意識(shí)下降的患者應(yīng)考慮對(duì)腦積水進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前腦室-腹腔分流患者使用諾西那生鈉治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，維持治療需要仔細(xì)考慮。

5、對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：本品對(duì)駕駛車輛和操作機(jī)械沒(méi)有影響或影響可以忽略不計(jì)。

6、孕婦及哺乳期婦女用藥：

（1）妊娠期：尚無(wú)妊娠期婦女使用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)，即使有也非常有限。動(dòng)物研究未顯示在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用。作為預(yù)防措施，妊娠期婦女盡量避免使用本品。

（2）哺乳期：尚不清楚本品的*謝產(chǎn)物是否經(jīng)母乳分泌。無(wú)法排出本品對(duì)新生兒和嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。必須在考慮嬰兒母乳喂養(yǎng)的獲益和母親的治療獲益基礎(chǔ)上，決定是否停止哺乳或停止本品治療。

（3）生育力：在動(dòng)物毒性研究中，未觀察到對(duì)雄性或雌性生育力有任何影響。尚無(wú)本品對(duì)人類生育力潛在影響的數(shù)據(jù)。

7、兒童用藥：本品可用于脊髓性肌萎縮癥兒科患者的治療。

8、老年用藥：尚無(wú)本品在65歲以上人群的研究數(shù)據(jù)。

9、藥物過(guò)量：臨床研究中未報(bào)告與藥物過(guò)量相關(guān)的不良反應(yīng)病例。如果發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)提供支持性醫(yī)療護(hù)理，包括咨詢醫(yī)療專業(yè)人員并密切觀察患者的臨床狀況。

10、諾西那生鈉的鞘內(nèi)注射前的必須檢查除了三大常規(guī)（血生化，凝血功能，輸血前三項(xiàng)）、脊柱影像、心電圖等醫(yī)院檢測(cè)外，包含SMN1和SMN2兩個(gè)基因拷貝數(shù)變化的基因檢測(cè)必不可少，缺少基因檢測(cè)結(jié)果將無(wú)法進(jìn)醫(yī)保和注射。

諾西那生鈉是唯一可以治愈SMA的特效藥嗎？

隨著近年來(lái)新藥研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)展，目前國(guó)際上已有三種SMA的修正治療藥物獲批，分別為鞘內(nèi)注射藥物Spinraza，一次性給藥基因藥物Zolgensma，以及口服小分子藥物Evrysdi。其中Spinraza，即諾西那生鈉注射液于2019年2月在中國(guó)獲批，Evrysdi，即利司撲蘭口服溶液用散已于2021年6月在中國(guó)獲批。60mg/瓶的零售價(jià)為6.38萬(wàn)元。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及真實(shí)世界的實(shí)踐運(yùn)用，這三款藥物都具有幫助SMA患者穩(wěn)定病情，不同程度改善運(yùn)動(dòng)及身體功能的積極效果。