武警總醫(yī)院神經內科 蘇慧 馬維婭 吳士文

惡性高熱（Malignant Hyperthermia，MH）它是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是由揮發(fā)性麻醉劑或去極化肌松劑引起的骨骼肌*謝異常高，病情危重，常危及生命。近年來，隨著病例報告數量的增加和分子生物技術的發(fā)展和應用，MH本文將總結其臨床、基因和診斷實驗研究的進展。

一、臨床研究

上世紀60年*以來Denborough等^[1]自第一次以惡性高熱報道該病以來，該病逐漸被人們所認識。MH常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1:5000~(1:50，000-100000)^【2】。好發(fā)年齡為10~30歲，最大年齡為78歲，最小年齡為6個月^[3] 。男女比例約為2:1。MH表現為麻醉誘導和手術期間的麻醉誘導^【4】，使用氟烷等揮發(fā)性麻醉藥物或去極化肌松劑后，患者突然出現肌肉僵硬、體溫急劇升高、心動過速、嚴重缺氧、酸中毒和肌紅蛋白尿，死亡率高達80%~90%，即使使用特效藥丹曲林，MH死亡率仍為2%~3%^【5】。

然而，近年來的研究發(fā)現，MH2002年法國的一項研究表明，法國的發(fā)病率比以前有了顯著的增長。MH發(fā)病率為1:3000^【6】，2006年日本報道MH發(fā)病率高達1:200000000^【7】，這說明手術麻醉中有很高的含量MH研究人員和全社會都應該關注風險。增加發(fā)病率的主要原因可能與以下因素有關：①惡性高熱的發(fā)生可能有種族差異，不同地區(qū)，發(fā)病率不同。②麻醉劑的選擇和使用可能存在區(qū)域差異。由于經濟承受能力和選擇偏好的不同，一些地區(qū)可能會選擇更多的吸入性麻醉劑或/和去極化肌松劑。③隨著分子生物學技術的應用，人們對該病的認識和診斷能力有所提高。

既往認為，MH僅在麻醉誘導和手術期間發(fā)生的觀點也面臨著新的挑戰(zhàn)，2005年，Tokunaga等報道^[8]一名18歲的女性患者在麻醉后20小時內出現了典型的惡性高熱發(fā)作，血磷酸肌酸激酶值高達56900IU/L，五天后死于多系統(tǒng)器官衰竭，最終確診為MH。此外，研究還發(fā)現惡性高熱易感者(Malignant hyperthermia susceptible, MHS)不一定每次麻醉都有惡性高熱，可能發(fā)生在第二次、第三次甚至第十二次手術麻醉中，這可能與麻醉劑的劑量和突變的基因位點有關^【9－11]。

惡性高熱易感者常伴有以下疾病或癥狀，如：中央軸空病（Central Core Disease ,CCD）、肌肉營養(yǎng)不良、先天性骨關節(jié)畸形（先天性脊柱側凸）、肌肉痙攣、瞼下垂、斜視等。其中，28%~65%CCD患者^【12,13】為MHS，CCD與MH為等位基因疾病，共同致病基因為理阿諾堿受體1（ryanodine receptor1，RYR1)。但有趣的是，有些，有些，RYR1突變只能產生惡性高熱，有的只能產生CCD，有些突變可以同時表現為CCD及MH，目前現象的機制尚不清楚。

二、致病基因及發(fā)病機制

目前已發(fā)現6個基因位與惡性高熱有關^{[11，14-16]}，即：19q12～q13.2上RYR1基因；1q32上CACNA1S基因；7q11.23-21.L型鈣離子通道a2/d亞單位基因；17q11.2-q24上編碼鈉離子通道基因；5p及3q13.一位點上的基因。但目前只有明確的致病基因。RYR1基因和CACNA1S基因。Robinson 等^[11]認為約50％MHS是由RYR1突變所致^[17]，其他部位的基因異常主要起調節(jié)作用。理阿諾堿受體（ryanodine receptor，RYR）它是同一種四聚體鈣離子通道，在產生鈣離子信號和促進肌細胞收縮中起著關鍵作用。RYR可分為三種類型：RYR1、RYR2、RYR3、與惡性高熱有關RYR1，RYR由106個外顯子編碼的5000多個氨基酸組成的通道蛋白，主要分布在骨骼肌細胞的肌肉網末池、外周血中的B和T淋巴細胞。

自1990年McCarthy等^[18]報道RYR1自惡性高熱致病基因以來，已發(fā)現90多種RYR1突變，其中至少有30種與惡性高熱直接相關， 0.3%~27%的突變位點出現率較高，其他突變只零星出現MHS個別家族^{【19，20】}。

在之前的大量研究中，這些突變點主要位于RYRN端(35-416位氨基酸)C端(3916-4973位氨基酸)和中間區(qū)域(2163-2458位氨基酸) ^[21]?，F在研究發(fā)現了MH的RYR1突變點可分布于基因的全長^[7]。已發(fā)現的RYR大多數基因突變都是錯義突變^【22】，少數為缺失突變、重排、插入未見報告。研究發(fā)現，最常見的突變點是突變點。R614C、G2434R、G314R，約占MH病例的10%。R614C、G314R常見于歐洲大陸； G2434R常見于北美^[23]。日本報道^[7]大部分突變?yōu)镽1667C、P1773S、Q3756E、P1763S。中國大陸只有一例惡性高熱基因突變報告^[24]，其突變點為C6724T；我國臺灣報道的惡性高熱致病突變基因是Y522C,R552W,V2168M,T2206R^[25]。

RYR突變引起惡性高熱的發(fā)病機制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通過興奮收縮藕聯(lián)（excitation-contraction coupling）機制起作用?；蛲蛔儗е鹿趋兰〖毎ど系墓趋兰YR1異常。RYR1的結構變化使細胞膜上的鈣離子通道繼續(xù)開放，鈣離子繼續(xù)流出，遠遠超過細胞膜等能量泵的攝入能力，導致肌肉持續(xù)收縮，最終肌肉僵硬。

此外，研究還發(fā)現，細胞膜上鈉離子通道的結構變化和脂肪酸都可能參與惡性高熱的發(fā)生。脂肪酸作用于骨骼肌膜上的鈉離子通道，使膜兩側發(fā)生電生理變化，間接導致骨骼肌膜鈣離子通道發(fā)生變化，從而參與惡性高熱的發(fā)生。此外，脂肪酸還可以顯著降低氟烷在高溫下誘導鈣離子釋放的閾值^[26－28]。細胞膜結構中是否有其他新的離子通道需要進一步研究。

三、 實驗室診斷：

下略...