人體血液中的免疫T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要的監(jiān)管者，它具有強(qiáng)大的攻擊力，一旦識(shí)別出細(xì)胞中“變質(zhì)”的“成員”，就會(huì)出動(dòng)并捕殺問(wèn)題細(xì)胞。然而，有些腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種方式能逃離免疫系統(tǒng)監(jiān)管的方式，躲過(guò)T細(xì)胞的追殺，從而大量擴(kuò)增，今兒造成人體的傷害。所謂道高一尺，魔高一丈！

人類科學(xué)家不甘于這種現(xiàn)狀，經(jīng)過(guò)數(shù)十年前赴后繼的深入研究，終于成功地對(duì)人體的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使T細(xì)胞再次擁有識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞的能力。簡(jiǎn)單通俗地說(shuō)：就是武裝了免疫細(xì)胞讓它奮起抵抗腫瘤細(xì)胞的侵略。這個(gè)按放給T細(xì)胞的武器被稱之為CAR（嵌合抗原受體），它幫助T細(xì)胞找到并精準(zhǔn)消滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)然能夠找到比較特異性的靶標(biāo)位點(diǎn)是CART實(shí)施的關(guān)鍵。

doi: 10.1186/s40425-018-0460-5.

CAR的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)包括胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其中，胞外結(jié)構(gòu)域是“定位器”，跨膜結(jié)構(gòu)域是“牽引器”，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域則負(fù)責(zé)信號(hào)活化和傳導(dǎo)，是使CART細(xì)胞發(fā)揮殺傷功能的“信號(hào)開關(guān)”。

CAR - T需要一個(gè)復(fù)雜的流程，包括收集患者白細(xì)胞， CAR - T細(xì)胞制備，運(yùn)輸、以及最后的輸注，和毒性的系統(tǒng)管理。

在接受CAR - T的患者中觀察到的毒性通常出現(xiàn)在第一次輸液的幾天內(nèi)。兩種最常見的毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（NTX），兩者都是致命的。

（1）CRS通常與IFN?、GM-CSF、IL-10和IL-6等細(xì)胞因子的釋放以及CAR - T細(xì)胞的擴(kuò)增相關(guān)。CRS的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、惡心、厭食、心動(dòng)過(guò)速和/或低血壓、心功能不全、腎功能損害、肝衰竭等。更高的疾病負(fù)擔(dān)與更嚴(yán)重的CRS相關(guān)，特別是在急性淋巴細(xì)胞白血病。然而，CAR – T的療效并不是由CRS的嚴(yán)重程度來(lái)預(yù)測(cè)的，因?yàn)闆]有經(jīng)歷過(guò)CRS的患者仍然可能對(duì)治療有反應(yīng)。1級(jí)CRS通常需要支持性護(hù)理。使用皮質(zhì)類固醇治療1級(jí)CRS不推薦，因?yàn)閷?duì)CAR - T細(xì)胞有潛在的抑制活性。也不推薦使用非甾體抗炎藥物治療發(fā)熱，因?yàn)檠“鍦p少和/或凝血疾病患者有出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。一些2級(jí)CRS患者和基本上所有3/4級(jí)CRS患者都使用IL-6受體激動(dòng)劑托珠單抗（tocilizumab）治療。如果嚴(yán)重的CRS持續(xù)(特別是低血壓)，可短療程使用糖皮質(zhì)激素。

（2）神經(jīng)毒性（NTX）它可以表現(xiàn)為CAR - t相關(guān)腦病(CRES)，包括各種神經(jīng)癥狀——包括意識(shí)混亂、譫妄、表達(dá)性失語(yǔ)、閉塞、肌陣攣和癲癇。在一些嚴(yán)重的病例中也觀察到白質(zhì)退化。。到目前為止，CRES的因果關(guān)系尚不清楚，但研究表明，細(xì)胞因子的分泌和隨后的血腦屏障的破壞可能發(fā)揮了作用。值得注意的是，使用雙特異性抗cd19 /CD3 BiTE抗體blinatumomab治療的患者與使用CAR - T治療的患者類似，神經(jīng)毒性發(fā)生率也有所增加。一級(jí)CRES治療包括支持性護(hù)理和持續(xù)神經(jīng)學(xué)評(píng)估。2級(jí)CRES還需要神經(jīng)學(xué)評(píng)估，如果癥狀與CRS相關(guān)，還需要使用托珠單抗。托珠單抗逆轉(zhuǎn)CRES的療效尚不明確。3/4級(jí)的CRS需要轉(zhuǎn)到ICU，一些中心在合并CRS時(shí)使用托珠單抗。皮質(zhì)類固醇——包括地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍——也被推薦用于3/4級(jí)CRES[32]。

其他CAR - t相關(guān)不良事件

（1）B細(xì)胞發(fā)育不全

CD19 CAR - T可導(dǎo)致短期或長(zhǎng)期患者B細(xì)胞發(fā)育不全，這也是CAR - T細(xì)胞功能持久性的標(biāo)志。短期B細(xì)胞發(fā)育不全可能不需要治療，而長(zhǎng)期B細(xì)胞發(fā)育不全可能需要免疫球蛋白替代，尤其是兒童。

（2）移植物抗宿主病(GVHD)

曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)干細(xì)胞移植的患者通常會(huì)在T細(xì)胞中保留完全的供體嵌合，所以從患者身上獲得的“自體”T細(xì)胞通常來(lái)自供體。支持FDA批準(zhǔn)的CAR - T臨床試驗(yàn)沒有納入需要全身治療的活性GVHD患者。在無(wú)活動(dòng)性移植物抗宿主病的情況下，從患者身上獲得的供體來(lái)源細(xì)胞似乎具有較高耐受性，移植物抗宿主病極為罕見。

（3）脫靶效應(yīng)所致不相干的毒性

CAR構(gòu)建被設(shè)計(jì)用來(lái)識(shí)別特定的標(biāo)記物，而呈現(xiàn)特定目標(biāo)的健康組織也可能會(huì)受到影響。通過(guò)臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)優(yōu)化靶點(diǎn)可以降低這種毒性的發(fā)生。

CAR - T為血液惡性腫瘤患者的治療提供了重要的希望，為其他癌癥的治療策略的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。與其他免疫療法相比，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的CAR - T治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床。雖然能夠盡快為患者提供這些改變生命的療法很重要，但在這一過(guò)程中，該領(lǐng)域仍有許多問(wèn)題有待解決。此外，隨著毒性的更好理解和治療計(jì)劃和劑量的進(jìn)一步優(yōu)化與臨床數(shù)據(jù)，技術(shù)將不斷完善和改進(jìn)。很明顯，CAR - T細(xì)胞療法在癌癥免疫治療的未來(lái)是根深蒂固的。

CAR - T很神奇，可以救治一部分難治復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤，但它也不是萬(wàn)能的，藥物毒性和經(jīng)濟(jì)學(xué)毒性限制了它的臨床實(shí)用，今后在科學(xué)家的努力下，一定會(huì)呈現(xiàn)出更低的毒性，同時(shí)也會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)品的逐步豐富和量化生產(chǎn)而極大降低它的身價(jià)，讓更多普通家庭獲益。

參考文獻(xiàn)：J Immunother Cancer. 2018 Dec 4;6(1):137.doi: 10.1186/s40425-018-0460-5