一、概述

德朗熱綜合征，又名Cornelia de Lange 綜合征（CdLS），以荷蘭兒科醫(yī)生Cornelia de Lange的名字命名；是一種具有遺傳異質(zhì)性的多系統(tǒng)發(fā)育異常疾病。大部分為散發(fā)性罕見病，多數(shù)是由基因突變引起的。主要臨床特征包括：生長(zhǎng)發(fā)育障礙、多器官發(fā)育異常以及神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、小頭、喂養(yǎng)困難、畸形等。臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)基于外貌、弓形眉、連體眉、短鼻、鼻孔前傾、長(zhǎng)人中、上唇薄、嘴角上翹、顎/頜小、體重和身高低于同齡孩子，此外德朗熱綜合征還呈現(xiàn)為上肢畸形、先天性心臟病、胃腸道畸形、橫膈膜疝氣等?；疾÷试?/10000-30000新生兒中。

二、診斷

當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀和體征時(shí)，應(yīng)考慮本病的診斷。

（一）顱面外觀（> 95％）

1.經(jīng)典的CdLS 微小頭畸形，一字眉和高弓眉（占98％），長(zhǎng)而濃密的睫毛，具有增厚螺旋的低位后旋耳或多毛耳，短鼻子，鼻孔前傾，長(zhǎng)人中，唇薄下翹，高弓形腭裂（30％），小頜畸形（80％），下頜骨刺（42％的病例）和短頸。

2.溫和的CdLS 較溫和的表型，保留了許多特征的面部特征，SMC3或RAD21雜合致病變異或HDAC8或SMC1A半合子致病變異更典型。

溫和的表型在臨床上不如經(jīng)典或嚴(yán)重形式的CdLS，可能*表大多數(shù)患有CdLS的人。

（二）宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲滯（> 95％）

生長(zhǎng)異常開始于胎兒在子宮內(nèi)的生長(zhǎng)，導(dǎo)致整個(gè)生命中的身高和體重低于正常值，其次是胃食管反流和其他喂養(yǎng)問題。

（三）智力障礙（> 95％）

1.經(jīng)典的CdLS 重度至極度的精神發(fā)育遲緩。

2.溫和的CdLS 受影響較小的個(gè)體，有較高的機(jī)能和智商，CdLS的總體IQ范圍從低于30到102，平均IQ為53。

（四）肢體異常（> 95％）

1.經(jīng)典的CdL 上肢缺陷從前臂完全缺失到各種形式的少指（30％）。有些人沒有肢體缺陷，但有四肢短小，拇指異常，第五指彎曲。橈尺骨融合癥很常見，可能導(dǎo)致肘關(guān)節(jié)屈曲攣縮。小腳并指畸形（80%以上情況）。

2.溫和的CdLS 第一掌骨短，導(dǎo)致拇指近端放置的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。

（五）多毛癥（>80%）

厚厚的頭皮毛發(fā)延伸到顳部區(qū)域，有時(shí)涉及面部，耳朵，背部和手臂。

三、遺傳學(xué)病因

CdLS與影響染色質(zhì)調(diào)節(jié)參與的基因的分子異常有關(guān)，最常見的是涉及黏結(jié)蛋白復(fù)合物的基因異常。 CdLS是影響cohesin復(fù)合物亞基或調(diào)節(jié)因子的遺傳變異引起的。Cohesin是染色體生物學(xué)的重要調(diào)節(jié)因子，包括染色體分離、基因組穩(wěn)定性維持、基因表達(dá)調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因組。目前尚未完全了解CdLS的確切病理機(jī)制，但cohesin作為基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子的直接作用，對(duì)cohesin功能至關(guān)重要。

對(duì)經(jīng)典、非經(jīng)典和重疊表型個(gè)體的群組做篩選，發(fā)現(xiàn)該病有65%的患者由NIPBL、SMClA和SMC3這3個(gè)基因突變所導(dǎo)致,其中NIPBL基因突變占50%-60%。CdLS的變異基因還有RAD21、BRD4、HDAC8和ANKRD11。大多數(shù)是新發(fā)突變，發(fā)生在沒有家族史的人中。

基因型-表型相關(guān)性

具有典型CdLS表現(xiàn)的個(gè)體，可能有NIPBL的致病性變異。喪失功能的基因變異，導(dǎo)致比錯(cuò)義變異更嚴(yán)重的臨床特征。除單核苷酸變異外，3％的病例中有微缺失或基因內(nèi)外顯子缺失。大多有經(jīng)典CdLS的個(gè)體，攜帶NIBPL嵌合變異。

有SMC1A或SMC3致病變異的個(gè)體，通常有非典型的表型，少見有結(jié)構(gòu)異常和嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩；有嚴(yán)重的智力障礙，從中度到嚴(yán)重不等。具有SMC1A或SMC3致病變體的個(gè)體的面部特征包括眉毛略平且較寬，鼻梁較寬且較長(zhǎng)，更圓的臉。SMC3致病變異個(gè)體中也可觀察到心臟畸形(約56%)，在SMC1A致病變異個(gè)體中較少見。SMC1A是一種未被滅活的X連鎖基因，女性個(gè)體受影響的程度低于男性個(gè)體。

RAD21雜合致病變異的個(gè)體通常沒有主要的結(jié)構(gòu)差異，有輕微的認(rèn)知障礙。表現(xiàn)出生長(zhǎng)遲緩，輕微的骨骼異常和與CdLS重疊的面部特征。

HDAC8變異表型的變化非常寬，通常是非經(jīng)典的，有些人符合經(jīng)典CdLS的標(biāo)準(zhǔn)。獨(dú)特的特征有大前囟門、眼間隔寬和快樂人格。女性攜帶者可能受到影響或完全健康，取決于哪個(gè)X染色體失活。有致病性HDAC8雜合變異的大多數(shù)女性，大部分野生型等位基因X-失活明顯。

四、鑒別診斷

CdLS可能與其他綜合征有重疊的臨床特征，在非典型病例的鑒別診斷中應(yīng)予以考慮。

1.Coffin-Siris綜合癥 與CdLS相同的特征是發(fā)育遲緩，多毛癥和遠(yuǎn)端肢體畸形。然而，肢體畸形不同，Coffin-Siris綜合征表現(xiàn)為第五指甲或腳趾甲發(fā)育不全或缺失，以及第五遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全或缺失。

2.Fryns綜合征 與CdLS相同的特征包括多毛癥，狹窄的瞼裂，扁平鼻橋，鼻子上翹，小頜畸形，腭裂和膈疝，遠(yuǎn)端肢體畸形以及心臟，腎臟和生殖器畸形。然而，F(xiàn)ryns綜合征患者上唇短，大口畸形，產(chǎn)前羊水過多，出生體重正常。

3.部分重復(fù) 3q 與CdLS共同特征包括發(fā)育遲緩，低前發(fā)際，突出的睫毛，凹陷的鼻梁，鼻孔前傾，長(zhǎng)人中（保留中央管），小頜畸形和生殖器發(fā)育不全。然而，部分重復(fù)3q的個(gè)體通常具有正常的出生體重，眉毛濃密，眼球過度亢進(jìn)，向上傾斜的瞼裂，內(nèi)褶皺褶，鼻子寬闊，嘴唇正常。

4.胎兒酒精綜合征(FAS) 與CdLS相關(guān)的特征包括胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，成長(zhǎng)遲緩，發(fā)育異常，小頭畸形，面部多毛癥，短眼瞼裂，短上翻鼻，發(fā)育不全的人中，薄上唇和心臟缺陷。然而，短指畸形在胎兒酒精綜合征中并不常見，言語(yǔ)功能受到的影響也小于CdLS。懷孕期間飲酒的歷史可用于區(qū)分FAS和CdLS。

5.KBG綜合征 與CdLS相同的特征包括身材矮小，小頭畸形，前后發(fā)際線低，眉毛寬闊，鼻孔前傾，長(zhǎng)人中和牙齒異常。然而，在CdLS中不存在巨齒癥，并且患有KBG綜合征的患者通常出生體重在正常范圍內(nèi)，而出生身長(zhǎng)低于3百分位數(shù)。認(rèn)知障礙也比經(jīng)典的CdLS輕微得多。

五、遺傳咨詢

1.患者致病基因半合子，SMC1A基因關(guān)聯(lián)疾病德朗熱綜合征2型，X染色體顯性遺傳。SMC1A基因突變患者的CdLS臨床表型較輕，一般具有輕微的CdLS面容、不同嚴(yán)重程度的智力障礙，無(wú)典型CdLS的結(jié)構(gòu)性異常（如四肢缺陷等）。

2.患者將來生育下一*，將遺傳給所有女兒，不會(huì)傳給兒子。

3.患者母親攜帶SMC1A基因雜合變異，再生育時(shí)將變異遺傳給下一*的概率為50%；遺傳到該變異的男性子*通常有相關(guān)疾病表現(xiàn)，而遺傳到該變異的女性子*為攜帶者，通常癥狀較輕或無(wú)癥狀。

4.根據(jù)患者的家族史，建議對(duì)有相關(guān)疾病表現(xiàn)的受檢者舅舅、表舅及有攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的女性家族成員進(jìn)行上述變異檢測(cè)，以評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)基信源科資料編輯。