EGFR靶向藥已經(jīng)深刻改變EGFR突變非小細胞肺癌治療，從由手術(shù)后的輔助治療，到晚期的一線、二線、后線治療都有EGFR靶向藥的應(yīng)用，EGFR突變患者的生存也因為EGFR靶向藥大為改善，晚期患者的生存期已超過3年。目前EGFR靶向藥已經(jīng)發(fā)展了4*，1-3*靶向藥已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，而第四*靶向藥正已經(jīng)在進行臨床試驗。

吉非替尼

吉非替尼（Gefitinib），更為患者熟知的名字是易瑞沙，這是英國阿斯利康公司研發(fā)和生產(chǎn)的吉非替尼的商品名。當(dāng)然，國內(nèi)企業(yè)齊魯制藥針對吉非替尼也生產(chǎn)上市了仿制藥，商品名為伊瑞可。

吉非替尼是最早進入肺癌臨床應(yīng)用的EGFR靶向藥，陪伴眾多患友走過漫漫20年的抗癌路，現(xiàn)在吉非替尼依然是中國廣泛應(yīng)用的一線EGFR靶向藥。

吉非替尼適用于攜帶EGFR 19外顯子缺失突變（Del19)和EGFR 21外顯子突變（L858R）的晚期非小細胞肺癌的一線(初始)治療。吉非替尼一線治療EGFR突變非小細胞肺癌的客觀緩解率達67%，即67%接受治療的患者腫瘤縮小30%以上。吉非替尼一線治療的中位無進展生存期達10.9個月，即50%接受治療的患者腫瘤受控不進展10.9個月以上。

吉非替尼最常見的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉和肝損傷。吉非替尼的皮疹和腹瀉大都溫和，很少患者受這兩種不良反應(yīng)困擾。皮疹涂些維生素B6軟膏，注意防曬，潤膚基本可以對付；腹瀉吃些蒙脫石散、腹可安可以控制。

吉非替尼的肝損傷則相對厲害，而且初期也不會有明顯癥狀，因此服用吉非替尼的患者切記定期抽個血查一查肝功能，如果有異常，聽醫(yī)生的該護肝護肝，該減量減量。

厄洛替尼

厄洛替尼是第二種進入肺癌臨床應(yīng)用的EGFR靶向藥，商品名特羅凱，由羅氏-基因泰克公司研發(fā)生產(chǎn)。

厄洛替尼適用于攜帶EGFR 19外顯子缺失突變（Del19)和EGFR 21外顯子突變（L858R）的晚期非小細胞肺癌的一線(初始)治療。薈萃分析顯示吉非替尼、厄洛替尼治療的無進展生存期（風(fēng)險比[HR], 1.00; 95%置信區(qū)間[CI], 0.95 to 1.04)，總生存期(HR, 0.99; 95% CI, 0.93 to 1.06), 總體緩解率(相對危險度[RR], 1.05; 95% CI, 1.00 to 1.11), 和疾病控制率(RR, 0.98; 95% CI, 0.96 to 1.01)沒有明顯差異。

副作用方面厄洛替尼在3、4級不良事件，尤其是腹瀉和皮疹的發(fā)生率高于吉非替尼，相比吉非替尼，更多接受厄洛替尼治療的患者要藥物減量和中斷治療，這也符合患者們的感性認識，相比吉非替尼，厄洛替尼副作用更大。

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埃克替尼為浙江貝達自主研發(fā)，商品名為凱美納，是我國第一種自主研發(fā)的肺癌EGFR靶向藥，結(jié)構(gòu)與厄洛替尼相似。

在 III 期 ICOGEN 試驗中，?？颂婺崤c吉非替尼在非小細胞肺癌（NSCLC） 患者中進行了療效和安全性比較，這些患者先前均已接受一到兩線化療并疾病進展，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效相當(dāng)。與吉非替尼相比，?？颂婺岬亩拘愿。褪苄愿?。埃克替尼組不良事件的總發(fā)生率為 61%，而吉非替尼組為 70%（P=0.046）（52）。根據(jù)ICOGEN研究結(jié)果，埃克替尼于2011年6月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線或三線治療。幾年后進行了開放標簽隨機 III 期 CONVINCE 研究，其中在EGFR突變 NSCLC 患者中比較了一線?？颂婺崤c鉑類培美曲塞，與化療相比，?？颂婺犸@著著延長了無進展生存期（PFS）。2014年11月13日，?？颂婺嵩谥袊@批用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療。

INCREASE研究結(jié)果提示加倍劑量?？颂婺嵯啾瘸Ｒ?guī)劑量可顯著延長L8585R突變患者的無進展生存期，腦轉(zhuǎn)移患者獲益更大。安全性方面，加倍劑量?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率總體有增加，但多數(shù)溫和，3/4級嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著增加。埃克替尼加倍劑量(HD)為250mg，每天3次，常規(guī)劑量(RD)為125mg，每天3次。

2021年6月4日，基于EVIDENCE研究結(jié)果，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準?？颂婺嶙鳛棰?ⅢA期EGFR突變NSCLC術(shù)后輔助治療的新適應(yīng)證獲批上市。EVIDENCE研究結(jié)果顯示：在療效方面，?？颂婺嶂委熃M對比標準輔助化療組，患者中位無病生存期（DFS）為46.95個月 vs 22.11個月，（P＜0.0001）；3年DFS率為63.88% vs 32.47%；在安全性方面，埃克替尼治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于標準輔助化療組，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為4.49% ，標準化療組為59.71%。

阿法替尼

阿法替尼（商品名吉泰瑞），是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)生產(chǎn)的第二*不可逆EGFR/HER2抑制劑，這個第二*和不可逆的名頭讓大家曾經(jīng)很期待阿法替尼能克服一*EGFR靶向藥耐藥，但實際上阿法替尼并不能很好地抑制耐藥突變T790M，而且一線應(yīng)用阿法替尼相比吉非替尼的總生存期優(yōu)勢也沒有很明顯，這就尷尬了。好在阿法替尼很快就找到了出路，阿法替尼對罕見EGFR突變有很好的療效，能控制和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，而且對肺鱗癌也有一定的治療作用，因此阿法替尼依然是非常重要的EGFR靶向藥。

目前阿法替尼在中國的有兩個適應(yīng)癥，一個是EGFR敏感突變非小細胞肺癌的一線（初始）治療，以及肺鱗癌的二線治療，這里二線治療的意思是含鉑雙藥化療耐藥后的治療。

阿法替尼治療EGFR敏感突變（19del和L858R）的客觀緩解率約達70%，即約70%接受治療的患者，腫瘤至少縮小30%。中位無進展生存期約11個月，即50%接受治療的患者腫瘤受控不進展地生存至少11個月。

阿法替尼還可以有效治療一些非耐藥的罕見突變，包括EGFR G719X（含G719S、G719A、G719C），S768I、L861Q突變以及這些罕見突變的復(fù)合突變。

圖一 阿法替尼治療幾種罕見突變的客觀緩解率（ORR）

圖二 阿法替尼治療幾種罕見突變的中位無進展生存期

對于治療前已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移的患者，接受阿法替尼治療后腦轉(zhuǎn)移病灶進展風(fēng)險比身體其他部位病灶進展的風(fēng)險降低了40%。意思是說阿法替尼控制現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移病灶不進展的時間長于對身體其他部位病灶的控制時間。

對于治療前沒有腦轉(zhuǎn)移的患者，接受阿法替尼治療后新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比身體其他部位病灶出現(xiàn)進展的風(fēng)險降低了92%。意思是說接受阿法替尼治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率很低。

阿法替尼最常見的不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹，由于阿法替尼對野生型EGFR抑制力強于第一*和第三*EGFR靶向藥，所以阿法替尼的腹瀉和皮疹嚴重程度相對較高。如果一般的護理措施不能緩解腹瀉和皮疹，那可以遵醫(yī)囑降低阿法替尼的劑量，合理降低阿法替尼劑量不會影響療效。

達可替尼

達可替尼（商品名多澤潤）屬于第二*EGFR靶向藥，特點是泛EGFR抑制劑，除抑制EGFR還能抑制HER2、HER4靶點，抑制靶點多藥勁大。根據(jù)ARCHER 1050研究的最新數(shù)據(jù)，達可替尼是目前唯一在亞裔人群和L858R人群的一線（初始）單藥治療總生存期獲益上擊敗第一*靶向藥吉非替尼的，這是第三*靶向藥奧希替尼也辦不到的。

達可替尼一線治療亞裔人群的中位總生存期達37.7個月，相比吉非替尼組的29.1個月顯著延長。達可替尼一線治療EGFR 21外顯子L858R突變?nèi)巳旱闹形豢偵嫫谶_32.5個月，相比吉非替尼組的23.2個月顯著延長。

達可替尼不良反應(yīng)譜與阿法替尼類似，有較多的皮疹、腹瀉、口腔炎，尤其是甲溝炎、皮膚干燥的發(fā)生率在各種EGFR靶向藥中最高，此外也有間質(zhì)性肺病報道。

雖然達可替尼的不良反應(yīng)較多，并導(dǎo)致更多患者減少劑量，但是嚴重不良反應(yīng)并沒有明顯增加。在ARCHER 1050研究中，達可替尼組66.1%的患者需要減少劑量，遠高于吉非替尼組的8%，但達可替尼組嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致中止治療的患者為9.7%，與吉非替尼組的6.7%差異不是十分大。嚴重不良反應(yīng)致死率達可替尼組為0.9%，而吉非替尼組為0.4%。

ARCHER 1050研究數(shù)據(jù)告訴我們，達可替尼經(jīng)過減量，大部分患者可以耐受，完成治療，而且達可替尼減量并不影響患者生存獲益。對亞洲人群進行分析，達可替尼45mg、30mg、和15mg組分別納入53例、66例和51例患者，三組的中位總生存期分別為22.0個月、37.7個月和未達到（40.1個月～未達到）。說明達可替尼即使劑量降到15mg依然有生存獲益。

ARCHER 1050研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者，因此達可替尼對腦轉(zhuǎn)移的療效缺乏足夠的證據(jù)。一項來自中國的很小型的回顧性研究，納入6例基線無癥狀腦轉(zhuǎn)移EGFR突變患者，全部為非鱗癌，接受30mg達可替尼治療，在5例療效可評估患者中，2例腦轉(zhuǎn)移完全緩解，3例腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，顱內(nèi)客觀緩解率40%，顱內(nèi)疾病控制率100%。患者的不良反應(yīng)包括腹瀉，皮疹，甲溝炎和口腔炎，是可逆而溫和的（1/2級）。有1例患者因不良反應(yīng)降低了達可替尼劑量。這項研究給了我們一個提示，30mg的達可替尼對腦轉(zhuǎn)移也有不錯的控制能力。但是這項研究樣本量很小，達可替尼的入腦能力仍然需要更大規(guī)模的前瞻性研究來驗證。

以奧希替尼為*表的第三*EGFR靶向藥原先以治療T790M導(dǎo)致的一、二*EGFR靶向藥耐藥為適應(yīng)癥，現(xiàn)在奧希替尼的適應(yīng)癥已經(jīng)擴展到一線治療和手術(shù)后的輔助治療（中位DFS達65.8個月）。

目前在國內(nèi)上市的第三*EGFR靶向藥包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。阿美替尼和伏美替尼為我國自主研發(fā)藥物，都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，如果把藥物比喻成鑰匙，那阿美替尼、伏美替尼與奧希替尼的鑰匙齒部分，即與鎖頭結(jié)合（靶點）的部分基本是一樣的，差異在鑰匙的其他部分，這些部分的差異可能導(dǎo)致藥物*謝，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性方面存在差異。

圖三 三種三*EGFR靶向藥治療晚期EGFR突變NSCLC的療效數(shù)據(jù)

不良反應(yīng)方面，奧希替尼治療整體人群的皮疹、腹瀉發(fā)生率較高，治療中國人群則更容易導(dǎo)致白細胞和血小板減少，以及貧血；兩個國產(chǎn)三*EGFR靶向藥似乎相比奧希替尼較容易發(fā)生肝功能指標異常，但發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率則更低。阿美替尼的血液肌酸磷酸激酶（CPK）升高發(fā)生率較高，達到35.5%。

圖四 三種三*EGFR 靶向藥不良反應(yīng)

由于三種三*藥物的骨架相同，恐怕也是會交叉耐藥，就是說其中一個藥耐藥了，再用另外兩個藥大概率也是耐藥的，主要的耐藥突變也是C797S，這需要第四*EGFR靶向藥克服。

第一、二*藥物治療的患者耐藥時約50%會出現(xiàn)EGFR T790M，以奧希替尼為*表的第三*藥物可以很好地抑制T790M突變。

然而第三*藥物依然面臨耐藥難題，且第三*藥物的耐藥機制較為復(fù)雜，主要有以下三種類型：

1、靶內(nèi)突變，就是EGFR基因本身的再次突變導(dǎo)致耐藥，主要耐藥突變就是C797S突變，占比近 20%，奧希替尼用藥時間越長發(fā)生率越高；

2、靶外突變，就是EGFR基因以外的基因發(fā)生突變導(dǎo)致耐藥，主要是CCNE1擴增和MET擴增，占比均接近10 %，奧希替尼早期耐藥時較多見；

3、病理類型轉(zhuǎn)化，這種相對少見，主要是非小細胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌，也有罕見的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

目前正在研發(fā)的第四*EGFR靶向藥正是針對C797S突變，在研第四*藥物非常多，不過多數(shù)處于早期研究階段，目前只有兩個藥物發(fā)表了初步的人體試驗數(shù)據(jù)，分別是BLU-945和BBT-176。

BLU-945

BLU-945為在研的第四*EGFR靶向藥，臨床前研究顯示BLU-945相比奧希替尼、吉非替尼可高效抑制19del/、L858R、T790M、C797S的復(fù)合突變，同時對野生型EGFR抑制很少。此外BLU-945聯(lián)合另一種第四*EGFR抑制劑BLU-701，相比單藥對L858R/C797S復(fù)合突變的抑制更持久。

不過BLU-945對單獨19del突變抑制弱于吉非替尼、奧希替尼，對19del復(fù)合C797S的抑制強于奧希替尼但弱于吉非替尼?？梢酝ㄟ^BLU-945聯(lián)合奧希替尼或BLU-701增強對19del突變和19del復(fù)合C797S的抑制。對于導(dǎo)致奧希替尼耐藥的19del+T790M+C797S三重突變 BLU-945單藥依然可以有效抑制。

圖五 吉非替尼、奧希替尼、BLU-701、BLU-945對不同EGFR突變的IC 50（半數(shù)抑制濃度），綠色為強抑制，黃色中等抑制，紫色為弱或無抑制

2022年的AACR大會報道了BLU-945的I期臨床研究，劑量遞增階段33例患者的數(shù)據(jù)，這些患者先前接受過超過1種EGFR 靶向藥治療，97%接受過奧希替尼治療，64%有腦轉(zhuǎn)移，55%為亞裔。

這些患者的耐藥基因33%為EGFR常見突變+T790M+C797S，還有27%的患者未檢出EGFR突變。

安全性方面，33例患者中常見的治療相關(guān)不良事件為惡心（任何級別21%，3級3%），疲勞（任何級別15%，無3級）。1例（3%）3級嘔吐。無4或5級不良事件。總的來說與野生型EGFR相關(guān)的不良事件都很輕微。

報告1例劑量限制性毒性，為3級轉(zhuǎn)氨酶升高，BLU-945劑量達400mg每天一次。通過暫停用藥，患者情況改善，仍在接受BLU-945治療。

未有間質(zhì)性肺病和QT間期延長的報告。

8例（24%）患者出現(xiàn)嚴重不良事件，其中2例（6%）被認為與3級嘔吐和3級轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。

無患者因不良事件終止BLU-945治療，最大耐受劑量仍未達到，繼續(xù)進行劑量探索。

藥*動力學(xué)分析顯示BLU-945在人體的半衰期為24.1小時，劑量越高，就越能達到克服耐藥突變所需要的藥物濃度。

對于EGFR 19del/L858R+T790M+C797S三重突變，較低劑量如50mg，25mg也能在服藥15天后達到9成抑制濃度（IC 90）。

對于L858R+/-C797S則需要至少100mg劑量才能在服藥15天后達到IC 90。

對于19del+/-C797S則400mg劑量服藥15天依舊無法達到IC 90，這與臨床前研究吻合。

圖六 C1D1為第一周期第1天服藥后隨時間變化的血藥濃度，橫實線為不同突變的IC90，C1D15為第一周期第15天。

療效方面，83%攜帶T790M突變患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%攜帶C797S突變患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。ctDNA降低是劑量依賴性的，劑量越大效果越好，400mg每天一次隊列的所有患者T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。

腫瘤體積評估顯示有2例 19del+T790M+C797S三重突變患者，接受400mg每天一次BLU-945治療，腫瘤明顯縮小，但是否達到部分緩解有待確認。

而接受100-200mg每天一次BLU-945治療的患者中有2例疾病穩(wěn)定。

目前腫瘤明顯增長的均為低劑量25mg、50mg的患者。

至于BLU-945治療腦轉(zhuǎn)移的療效，目前未見報道，仍有待繼續(xù)研究。

再鼎醫(yī)藥已經(jīng)與Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-701達成在大中華區(qū)的戰(zhàn)略合作及許可協(xié)議，這兩種藥物的組合療法有望進入中國，為耐藥的EGFR突變患者帶來希望。

BBT-176

BBT-176 是一種可逆的 ATP 競爭性抑制劑，先前的細胞和動物實驗顯示可抑制包括C797S在內(nèi)的三重突變(Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S)。

WCLC 2022大會報道的I期臨床研究納入既往接受過至少一種EGFR靶向藥治療的EGFR突變患者，并進行影像學(xué)檢測，每6周進行一次Guardant液體活檢。入組患者每天口服一次BBT-176，劑量從20 mg到600 mg不等，直至病情進展或無法耐受毒性。

截至2022年3月10日，共有18例患者接受了BBT-176治療。5例患者血液樣本中檢測出EGFR基因三重突變（Del19/T790M/C797S或 L858R/T790M/C797S)）。

常見的不良反應(yīng)有惡心（5例）、嘔吐（3例）、腹瀉（3例）、皮疹（4例）、瘙癢（2例）、淀粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前為止，沒有報告因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的劑量限制性毒性或治療中止?！?級治療相關(guān)不良事件從320mg劑量開始出現(xiàn)。一些患者因為腹瀉、惡心暫停用藥。

5例患者（其中1例腦轉(zhuǎn)移）進行治療前后液體活檢數(shù)據(jù)評估，在3例患者中觀察到EGFR突變等位基因頻率降低（可以理解為濃度），包括罕見外顯子19缺失（L747_K754delinsSPQ）和T790M突變。這些變化與其中兩例患者的腫瘤縮小有關(guān)。2例19del /T790M/C797S三重突變患者的靶病灶和非靶病灶有縮小。所有5例患者仍在接受治療，治療時間均超過20周。

從人體試驗的初步療效看，BBT-176對C797S有一定抑制作用，部分患者腫瘤也有縮小，但未達到縮小超過30%的部分緩解標準，是劑量不足還是其他原因呢？此外BBT-176高劑量時的胃腸毒性可能也需要注意。研究者計劃再進一步探索其有效性。

目前有相地當(dāng)多的第四*EGFR靶向藥進行臨床試驗，哪家可以脫穎而出最先克服C797S耐藥問題，就讓我們拭目以待。

其他在研的第四*EGFR靶向藥如下表：

圖七 其他在研第四*EGFR 靶向藥