氯胺酮ketamine

【商品名】南京腦科醫(yī)院精神大科喻東山

鹽酸氯胺酮注射液（福建古田藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）

【規(guī)格和包裝】

氯胺酮注射液 100mg/2ml/支/1.40元

【參考價格】

按照每周注射兩次，一次消耗一支氯胺酮計算，28天需要11.2元。

【適應(yīng)證】

一．抗抑郁

㈠臨床

⒈開發(fā)史：Domino當(dāng)初注意到，濫用氯胺酮的病人宣稱：“氯胺酮比他們所服用的其他抗抑郁藥效果好得多”。當(dāng)時他擔(dān)心：氯胺酮會在非麻醉背景下無節(jié)制使用。Berman等（2000）做了一項隨機安慰劑對照交叉設(shè)計試驗，給抑郁癥病人在40分鐘內(nèi)靜脈注射氯胺酮0.5mg/kg或鹽水一次，一周后交叉注射一次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮注射4小時內(nèi)開始抗抑郁，72小時達峰值，持續(xù)效應(yīng)1～2周。開始，人們把該結(jié)果看成一次“僥幸”，或不愿去研究有濫用潛力和擬精神病效應(yīng)的藥物，未予重視。后來，Zarate等（2006）在18例難治性重性抑郁癥病人中重復(fù)了該結(jié)果，注射后2小時內(nèi)開始抗抑郁，持續(xù)療效7天，這方面研究才得以升溫。自那以后，許多安慰劑對照研究顯示，不到麻醉劑量的氯胺酮治療難治性重性抑郁癥和雙相抑郁病人，能快速、強效和相對持續(xù)的抗抑郁。

⒉靜脈使用：一項再分析包括了17項隨機對照試驗（N=1035），在電抽搐治療（ECT）中使用氯胺酮+其他麻醉藥，在治療早期（1～2周），氯胺酮改善抑郁癥狀比其他麻醉藥有效。在ECT療程結(jié)束后，抗抑郁效應(yīng)消失。

⒊鼻內(nèi)噴霧：氯胺酮是左旋氯胺酮和右旋氯胺酮以1:1的比例組成的消旋體，又稱消旋氯胺酮。其中左旋氯胺酮對N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體（讀作“難達”受體）親和力比右旋氯胺酮高。Lapidus等證明，鼻內(nèi)噴霧左旋氯胺酮能快速抗抑郁。在2013和2016年，臨床Ⅲ期研究用左旋氯胺酮治療難治性抑郁癥，得到陽性結(jié)果。美國食品藥品管理局（FDA）2019年3月批準(zhǔn)鼻內(nèi)噴霧左旋氯胺酮（艾氯胺酮，SPRAVATO）治療難治性抑郁癥。

⒋改善癥狀：心境障礙病人鼻內(nèi)噴霧氯胺酮，能快速改善急性自殺和快感缺失，而且改善急性自殺與抗抑郁效應(yīng)無關(guān)。氯胺酮還能改善重性抑郁癥的睡眠、生物節(jié)律、慢波睡眠和疲勞。

㈡機制

⒈發(fā)生機制：松果體韁核位于第三腦室下方，多由谷氨酸能神經(jīng)元組成，是“抗犒賞中樞”，抑郁癥病人的韁核暴發(fā)性燃燒，釋放谷氨酸，通過激動NMDA受體，導(dǎo)致兩種結(jié)果：⑴激動γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元，從而抑制下一級的前額皮質(zhì)和海馬谷氨酸神經(jīng)元，當(dāng)抑制前額皮質(zhì)背外側(cè)部

谷氨酸神經(jīng)元時，引起認(rèn)知減退和意志減退；當(dāng)抑制前額皮質(zhì)腹內(nèi)側(cè)部谷氨酸神經(jīng)元時，引起焦慮和抑郁；當(dāng)抑制海馬谷氨酸神經(jīng)元時，引起記憶減退。⑵激動位于中腦和橋腦連接處的內(nèi)側(cè)被蓋核嘴部（rostro意為“鳥喙”，解剖中常譯為“嘴部”；與caudal “尾部”相對，故rostromedial tegmental nucleus譯成“內(nèi)側(cè)被蓋核嘴部”，而不譯成“吻內(nèi)側(cè)被蓋核”）GABA能中間神經(jīng)元，后者抑制中腦腹側(cè)被蓋核管犒賞的多巴胺（DA）神經(jīng)元，引起快感缺失；抑制背部縫際核群的5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)元，引起抑郁和自殺。

⒉谷氨酸一過性釋放↑：不足麻醉劑量的氯胺酮優(yōu)先阻斷GABA中間神經(jīng)元上的NMDA受體→GABA能中間神經(jīng)元活性↓→前額皮質(zhì)和海馬的谷氨酸神經(jīng)元脫抑制↑→谷氨酸一過性（幾分鐘～數(shù)小時）釋放↑→激活突觸后膜的α氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑-丙酸（AMPA）受體（讀作“安帕”受體）→突觸后膜去極化→激活NMDA受體和L-型依賴電壓鈣通道→腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）釋放↑→雷帕霉素哺乳動物靶點信號傳導(dǎo)↑→蛋白合成↑→突觸生成↑→快速抗抑郁（持續(xù)數(shù)天～數(shù)周）。相反，苯巴比妥抑制AMPA受體，損害氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)；托吡酯阻斷AMPA受體，理論上也損害氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。

⒊其他：⑴增加單胺能：單胺包括5-HT、DA和去甲腎上腺素（NE），氯胺酮抑制單胺回收，增加單胺傳導(dǎo)，抗抑郁；氯胺酮較低劑量還能拮抗5-HT_2A受體（引起DA脫抑制釋放）或激動D₂受體，抗抑郁。⑵抗膽堿：氯胺酮拮抗M₁～M₃毒蕈堿受體，抗抑郁。⑶弱激動阿片受體：氯胺酮弱激動μ、δ和κ阿片受體，抗抑郁。相反，用阿片受體拮抗劑則衰減氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。⑷糖原合成酶激酶（GSK）-3：氯胺酮通過抑制

糖原合成酶激酶-3而抗抑郁，碳酸鋰抑制糖原合成酶激酶-3受體，當(dāng)聯(lián)合氯胺酮時，可強化和延長氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。

折疊喻東山醫(yī)生新著《理解了才能更好地陪伴——抑郁、雙相障礙、精神分裂癥患者家庭陪伴指南》出版。

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二。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是一種過度警醒狀態(tài)，以闖入性思維、閃回和夢魘為特征。美國國防部退伍軍人管理局目前批準(zhǔn)用舍曲林和帕羅西汀治療PTSD，但難以充分緩解癥狀。人們也推薦用文拉法辛單一治療PTSD，其他脫標(biāo)簽強化治療的有：不典型抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、催眠藥和抗焦慮藥，但療效均有限。氯胺酮對PTSD的療效也是自相矛盾的。

⒈氯胺酮有效

⒈靜脈注射：Feder等對41例慢性PTSD病人進行了隨機雙盲對照試驗，先清洗藥物2周，然后隨機用氯胺酮或咪達唑侖靜脈注射，間隔2周交叉注射一次，每次注射24小時后，用事件影響量表修訂版評價PTSD嚴(yán)重度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮比咪達唑侖顯著改善PTSD嚴(yán)重度。

⒉舌下含服：Hartberg等回顧性分析了37例門診PTSD和抑郁癥病人長期舌下含服氯胺酮的療效，起始量為0.5mg/kg (25mg/50kg) 2～3分鐘，之后酌情遞增，最終劑量為0.5～0.7mg/kg（25～35mg/50kg），每周二次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些病人后來的住院次數(shù)減少70%，住院持續(xù)時間明顯縮短。

⒊發(fā)生機制：神經(jīng)膠質(zhì)細胞能回收細胞外的谷氨酸。創(chuàng)傷和慢性應(yīng)激一方面增加了谷氨酸釋放，另一方面又減少了神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)量，導(dǎo)致谷氨酸回收減少，這樣細胞外谷氨酸水平就持續(xù)升高，激活突觸外NMDA受體，引起反復(fù)創(chuàng)傷性體驗。所謂慢性應(yīng)激，不是按照應(yīng)激持續(xù)時間的長短計算，而是按照病人對應(yīng)激體驗持續(xù)時間的長短計算，時間短稱急性應(yīng)激，時間長稱慢性應(yīng)激。例如，一次嚴(yán)重的創(chuàng)傷性事件可使病人長期體驗到被威脅感，這是慢性應(yīng)激；相反，反復(fù)可逃脫的和/或可預(yù)測的輕度應(yīng)激因素，病人體驗到的應(yīng)激時間短，這是急性應(yīng)激。多數(shù)NMDA受體是由2個受體1型單位（NR1）和2個受體2型單位（NR2）圍成一個鈣離子（Ca²⁺）通道，該通道可使Ca²⁺進入細胞膜。在靜止?fàn)顟B(tài)下，即使谷氨酸和甘氨酸與NMDA受體位點結(jié)合，Ca²⁺通道打開，由于細胞膜的外正內(nèi)負電位，膜內(nèi)負電位吸引膜外鎂離子（Mg²⁺）進入NMDA受體通道，阻斷Ca²⁺流入。只有當(dāng)AMPA受體激動，引起神經(jīng)細胞去極化時，細胞膜內(nèi)不再是負電位，Mg²⁺不再被吸引，從Ca²⁺通道內(nèi)逸出，允許Ca²⁺流入→Ca²⁺內(nèi)流↑→神經(jīng)興奮性中毒→神經(jīng)元死亡→突觸聯(lián)系↓→單調(diào)的創(chuàng)傷性回憶↑→反復(fù)創(chuàng)傷性體驗↑。

⒋有效機制：氯胺酮阻斷突觸外NMDA受體→神經(jīng)興奮性中毒↓→神經(jīng)元死亡↓→突觸聯(lián)系↑→單調(diào)的創(chuàng)傷性回憶↓→反復(fù)創(chuàng)傷性體驗↓。

㈡氯胺酮惡化

⒈靜脈注射：Schoonberg等調(diào)查了1年前遭意外的當(dāng)事人56例，他們當(dāng)時在救護車運往醫(yī)院期間，救護車醫(yī)生給他們注射過氯胺酮、左旋氯胺酮或阿片類藥物，1年后回顧性評價創(chuàng)傷后分離體驗問卷，篩選急性應(yīng)激障礙和PTSD癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左旋氯胺酮顯著增加了急性癥狀，包括分離、反復(fù)體驗和回避，事后也增加PTSD癥狀；而氯胺酮僅輕微增加急性癥狀，事后不增加PTSD癥狀。

⒉機制：創(chuàng)傷早期使用氯胺酮→阻斷GABA能中間神經(jīng)元上的NMDA受體→GABA能中間神經(jīng)元興奮性↓→下一級谷氨酸神經(jīng)元脫抑制性↑→谷氨酸受體激動↑→急性應(yīng)激反應(yīng)↑；另一方面，氯胺酮抑制內(nèi)側(cè)被蓋核嘴部GABA能中間神經(jīng)元→下一級腹側(cè)被蓋部管厭惡的DA神經(jīng)元脫抑制性興奮，促進杏仁核的DA和腦衍生促神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）聯(lián)合釋放→杏仁核內(nèi)突觸聯(lián)系↑→PTSD的反復(fù)創(chuàng)傷性體驗↑。

三。強迫癥

⒈單次靜脈注射：Rodriguez等（2013）發(fā)現(xiàn)，給未服5-HT回收抑制劑的強迫癥病人單次靜脈注射不到麻醉劑量的氯胺酮，能迅速、強效地改善強迫癥狀。

⒉后續(xù)美金剛治療：美金剛像氯胺酮一樣拮抗NMDA受體，但比氯胺酮的強度為弱，所以當(dāng)口服美金剛12周時，在某種程度上能改善強迫癥狀。那么，美金剛抗強迫的療效是否能為氯胺酮所預(yù)測呢？有作者給15例強迫癥成人單次靜脈注射氯胺酮0.5mg/kg，7天后半數(shù)病人有效（Young-Blown強迫量表分下降≥35%），12例同意繼續(xù)研究，當(dāng)有效者平均39天、無效者平均26天時，開放標(biāo)簽口服美金剛5mg/d，每周增量5mg，直至10mg一日二次，至少治療6周，對氯胺酮靜脈注射一周有效或美金剛治療6周有效者，則美金剛持續(xù)治療6周（共治療12周）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮有效者口服美金剛，2例維持氯胺酮療效，1例一過性回到氯胺酮療效。氯胺酮無效者口服美金剛，則無1例有效。

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四．阿片使用障礙

⒈阿片戒斷癥狀：當(dāng)阿片戒斷時，除了加重阿片治療的原有疼痛外，還引起心緒不良、坐立不安、打哈欠、流涕、流淚、肌痛、關(guān)節(jié)痛、惡心嘔吐、腹絞痛、腹瀉、胃脹氣和立毛，這些痛苦導(dǎo)致心率增加、血壓上升或下降。突然戒斷阿片還可引起焦慮、抑郁，罕見引起精神病發(fā)作。

⒉阿片戒斷的治療：當(dāng)逐漸戒斷阿片時，可使用美沙酮或丁丙諾啡替*治療；當(dāng)突然戒斷阿片時，除替*治療以外，可輔助使用可樂寧和苯二氮卓類藥物（BZDs）和對癥治療。可樂寧激動NE神經(jīng)元突觸前膜上的α₂受體，抑制NE釋放，減輕阿片戒斷癥狀；BZDs也減少阿片戒斷時兒茶酚胺（包括DA和NE）釋放，減輕阿片戒斷癥狀；腹瀉癥狀可用洛哌丁胺（易蒙停）治療。盡管如此，仍不能完全緩解戒斷癥狀，其中戒斷癥狀中的心緒不良是阿片復(fù)吸的主因。

⒊氯胺酮減輕阿片戒斷癥狀：先用一種安慰劑（正常鹽水）或氯胺酮靜脈注射0.5mg/kg/h，然后用阿片拮抗劑誘發(fā)阿片戒斷癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮比鹽水更好地控制戒斷癥狀，其控制持續(xù)時間長于氯胺酮靜脈注射的時間。Lalanne等報告1例36歲女性，因腰骶痛而服用阿片鎮(zhèn)痛劑成癮，住院期間服用氯胺酮口服液1mg/kg（5mg/ml，按方配制制劑），服用第2天起，阿片開始減量，每2天減少初始劑量的10%，在減量3周期間，病人無疼痛、無嗜藥、無戒斷癥狀，只是感到很虛弱。由于病人有邊緣性和表演性氣質(zhì)，故減量時間比預(yù)期（20天）的要長，從而不得不延長氯胺酮的治療時間，但在氯胺酮撤藥結(jié)束時，也未出現(xiàn)過戒斷癥狀。病人出院后咨詢成癮專家，現(xiàn)服用可待因50mg一日三次，以緩解腰骶痛。

五．其他精神科應(yīng)用

⒈其他精神疾?。郝劝吠型委熅凭褂谜系K、廣泛性焦慮癥和社交焦慮障礙，其中對焦慮障礙的治療爭議性較大。在急診室和ICU，氯胺酮常用于治療急性行為激越。

⒉促進心理治療：Lotfy（1973）報告，給100例精神科住院病人靜脈注射未經(jīng)稀釋的氯胺酮0.2～1.0mg/kg，導(dǎo)致情感發(fā)泄性釋放，促進心理治療。

六.鎮(zhèn)痛

⒈機制

⒈阻斷NMDA受體：谷氨酸激活NMDA受體→Ca²⁺內(nèi)流↑→細胞內(nèi)第二信使一氧化氮↑→環(huán)磷鳥苷↑→感覺傷害↑→痛感↑。氯胺酮阻斷NMDA受體，降低了Ca²⁺通道打開的頻度和持續(xù)時間，防止Ca²⁺流入→一氧化氮↓→環(huán)磷鳥苷↓→感覺傷害↓→鎮(zhèn)痛和麻醉↑。左旋氯胺酮對NMDA受體的親和力是右旋氯胺酮的4倍，故左旋氯胺酮的鎮(zhèn)痛和麻醉效價是右旋氯胺酮的4倍，是消旋氯胺酮的2倍。

⒉弱激動阿片受體：氯胺酮弱激動μ、δ和κ阿片受體不是鎮(zhèn)痛的主要機制。證據(jù)是，用阿片拮抗劑納洛酮不能抵消氯胺酮的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其中左旋氯胺酮對阿片受體的親和力是右旋氯胺酮的2～3倍。

⒊抗膽堿能：氯胺酮的抗膽堿能與麻醉性能也有關(guān)，因為毒扁豆堿擬膽堿，能促進氯胺酮麻醉的恢復(fù)程度，但不縮短氯胺酮麻醉后的恢復(fù)時間，也不減少幻覺。

⒋保護神經(jīng)：在缺乏有害刺激的背景下，反復(fù)使用氯胺酮對不成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有神經(jīng)毒性；而在有很強的疼痛刺激時，引起谷氨酸釋放，而氯胺酮抑制NMDA受體，對神經(jīng)則有保護作用。

㈡種類

在住院和急診室背景中，低劑量氯胺酮可輔助靜脈注射阿片類的藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)。氯胺酮的鎮(zhèn)痛和麻醉效應(yīng)起效快，持續(xù)作用時間短，因為氯胺酮的半衰期只有2～4小時。

⒈手術(shù)后疼痛：在人類，手術(shù)前單次靜脈注射未經(jīng)稀釋的氯胺酮0.15～0.25mg/kg，能減少致炎性細胞素，包括核轉(zhuǎn)錄因子κB和腫瘤壞死因子-α、白介素-6、C-反應(yīng)蛋白和/或可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶血濃度，從而降低一氧化氮的產(chǎn)生→環(huán)磷鳥苷↓→感覺傷害↓→術(shù)后的創(chuàng)傷性痛覺過敏↓。氯胺酮的抗炎作用主要是發(fā)生在機體有炎癥反應(yīng)時有效，而在無炎癥反應(yīng)時無效。

⒉特定手術(shù)后慢性疼痛：在截肢、開胸和乳房切除術(shù)后，醫(yī)源性神經(jīng)損傷可引起延長性疼痛。最近兩項系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中用低劑量氯胺酮靜脈注射或硬膜外注射，并不減輕術(shù)后慢性疼痛危險性?？墒?，當(dāng)僅分析靜脈注射氯胺酮研究時，術(shù)后3個月時慢性疼痛危險性降低25%，6個月時降低30%。

⒊復(fù)雜性局部疼痛綜合征：是繼發(fā)于局部損傷或全身疾病后出現(xiàn)的嚴(yán)重、頑固性、多變性疼痛。對60例復(fù)雜性局部疼痛綜合征病人的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，氯胺酮低劑量注射4.2天，3個月之內(nèi)疼痛分值顯著下降，但不改善其功能狀態(tài)。Finch等隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，肢體疼痛性復(fù)雜性局部疼痛綜合征病人局部使用氯胺酮，不緩解疼痛，但痛覺超敏減輕。

⒋癌癥疼痛：當(dāng)癌性疼痛病人用高劑量阿片失效時，舌下含服氯胺酮，能敏化阿片的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少嗎啡用量?？墒?，有研究給185例癌癥疼痛病人舌下含服氯胺酮，輔助阿片和其他鎮(zhèn)痛藥治療，疼痛分值不比安慰劑顯著降低。

⒌癌癥化療性疼痛：462例癌癥存活者局部使用2%的氯胺酮和4%的阿米替林藥膏，并不減輕癌癥化療引起的疼痛、麻木或刺痛。

⒍阿片引起的疼痛過敏：是指在使用阿片期間，NMDA受體激活，疼痛反而加重。用氯胺酮拮抗NMDA受體，能防止阿片引起的疼痛過敏。一項系統(tǒng)回顧復(fù)習(xí)了與芬太尼相關(guān)聯(lián)的阿片類藥物引起疼痛過敏研究36篇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半數(shù)支持氯胺酮能預(yù)防阿片類藥物引起的疼痛過敏，半數(shù)反對。

氯胺酮還可治療其他慢性疼痛、各種神經(jīng)痛、偏頭痛、纖維性肌痛、缺血性疼痛、頸部過度屈伸損傷性疼痛。在骨折、燒傷兒科病人或創(chuàng)傷性截肢病例中，氯胺酮的鎮(zhèn)痛性能在質(zhì)和量上都類似于阿片類藥物。

七．麻醉

⒈公認(rèn)性：氯胺酮是一種苯環(huán)乙哌啶衍生物，1962年合成，1964年首次用于人類臨床研究，其致幻覺效應(yīng)比苯環(huán)已哌啶為弱，故替*苯環(huán)已哌啶作為麻醉藥使用。美國FDA（1970）批準(zhǔn)氯胺酮用于麻醉。世界衛(wèi)生組織1985年起就將氯胺酮列為麻醉的基本藥物，至今不變。

⒉廣泛性：在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)界，氯胺酮注射液是最常用的麻醉藥，適用于各種淺表、短小手術(shù)麻醉、不合作小兒的診斷性檢查麻醉及全身復(fù)合麻醉。

⒋左旋氯胺酮比氯胺酮：左旋氯胺酮比右旋氯胺酮或消旋氯胺酮的麻醉起效快。左旋氯胺酮的麻醉效價是消旋氯胺酮的2倍，是右旋氯胺酮的3倍多。左旋氯胺酮引起意識喪失的血藥濃度平均±標(biāo)準(zhǔn)差為111±30ng/ml，意識恢復(fù)的血藥濃度為75±21 ng/ml。消旋氯胺酮引起意識喪失的血藥濃度平均±標(biāo)準(zhǔn)差為241±90ng/ml，意識恢復(fù)的血藥濃度為148±46 ng/ml。

⒋比利多卡因：氯胺酮阻斷電壓操縱鈉通道，引起局部麻醉效應(yīng)，但局麻效價不如利多卡因高，且因肌內(nèi)注射的生物利用度高而引起全身效應(yīng)，從而限制了氯胺酮作為局麻藥的使用。

八．戰(zhàn)場醫(yī)學(xué)

在越南戰(zhàn)爭期間，美軍負傷士兵最常用的麻醉藥就是氯胺酮。因為氯胺酮有兩個優(yōu)點：

⒈保護神經(jīng):當(dāng)腦缺血、腦外傷和外周炎性疼痛時，皮質(zhì)和皮質(zhì)下谷氨酸釋放↑→激活突觸外NMDA受體→Ca²⁺流入↑→神經(jīng)興奮性中毒→神經(jīng)元死亡→腦損害，氯胺酮拮抗NMDA受體→Ca²⁺流入↓→衰減神經(jīng)興奮中毒→神經(jīng)元免于死亡→減輕腦損害。

⒉抗炎：組織損傷激活了免疫細胞，免疫細胞釋放致炎性細胞素，引起炎癥反應(yīng)。氯胺酮能抑制巨噬細胞活性，抑制脂多糖分泌腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8和白介素-1β，從而抑制免疫反應(yīng)。

九．癲癇狀態(tài)

癲癇狀態(tài)是指癲癇持續(xù)發(fā)作至少30分鐘，或在兩次癲癇發(fā)作間歇，意識未完全恢復(fù)至少30分鐘。癲癇狀態(tài)分為抽搐性或非抽搐性，其中抽搐性比非抽搐性為重。癲癇狀態(tài)可引起神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元死亡。癲癇發(fā)作持續(xù)5分鐘以上就要按癲癇狀態(tài)治療；癲癇狀態(tài)持續(xù)2小時以上且對一線、二線抗癲癇藥無效，稱為“難治性癲癇狀態(tài)”，需住入ICU，用高劑量咪達唑侖或常規(guī)麻醉藥如硫噴妥鈉、戊巴比妥或丙泊酚治療；全身麻醉治療24小時以上還沒控制住的癲癇狀態(tài)，稱為“超難治性癲癇狀態(tài)”。

⒈治療原則：癲癇狀態(tài)是γ-氨基丁酸（GABA）能不足和谷氨酸能亢進所致，在治療上，一方面用苯二氮卓類藥物（BZDs）和巴比妥類藥物強化GABA能，另一方面用氯胺酮拮抗谷氨酸能NMDA受體。

⒉優(yōu)劣比較：當(dāng)癲癇持續(xù)發(fā)作時，GABA_A受體隱入籠形蛋白包裹的小泡中，而NMDA受體則被動員到細胞膜表面，故用常規(guī)麻醉藥激動GABA_A受體，對癲癇狀態(tài)效果差，因為效果差，故用量不得不增大，因為用量大，故易引起低血壓和呼吸抑制。相反。氯胺酮抗NMDA受體，對癲癇狀態(tài)效果好，不抑制呼吸，無需常規(guī)氣管插管，能預(yù)防谷氨酸興奮引起的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元死亡。

⒊難治性癲癇狀態(tài)的緩解率：前瞻性隨訪14例難治性癲癇狀態(tài)病人，用氯胺酮的緩解率為74%；回顧性復(fù)習(xí)67例難治性癲癇狀態(tài)病歷，用氯胺酮的緩解率為91%。氯胺酮治療抽搐性癲癇狀態(tài)的效果比非抽搐性癲癇狀態(tài)好。

⒌用藥早則緩解率高：不管是抽搐性還是非抽搐性難治性癲癇狀態(tài)，用氯胺酮早則有效率高，遲則有效率低。當(dāng)難治性癲癇狀態(tài)持續(xù)3天時，用氯胺酮的有效率為64%；當(dāng)持續(xù)27天時，有效率則降為32%。

【劑量和用法】

一．氯胺酮

㈠靜脈注射

⒈抗抑郁：單次靜脈注射氯胺酮0.5～1.0mg/kg(25～50mg/50kg)，抗抑郁效應(yīng)達峰值，每周靜脈注射2次，否則1～2周內(nèi)抑郁復(fù)燃。Zarate等（2012a）使用氯胺酮0.5mg/kg，40分鐘內(nèi)靜脈注入，達峰濃度185ng/ml，抗抑郁。

⒉鎮(zhèn)痛：先靜脈注射氯胺酮0.2～0.75mg/kg（10～37.5mg/50kg），2～3分鐘內(nèi)注射完，然后持續(xù)靜脈滴注每分鐘0.25～1mg/kg（12.5～50mg/50kg）,達峰濃度70～160ng/ml。氯胺酮的鎮(zhèn)痛劑量與抗抑郁劑量差不多。

⒊分離性麻醉：先靜脈注射氯胺酮1～2mg/kg（50～100mg/50kg）,然后持續(xù)靜脈滴注,每分鐘不超過0.5～1.5mg/kg（25～75mg/50kg），加服苯二氮卓類藥物可減少氯胺酮用量。誘導(dǎo)麻醉的靜脈注射氯胺酮總量為275±25mg，達峰濃度為1200～2400ng/ml。White等（1985）給5位健康成年志愿者靜脈注射氯胺酮50mg/min,5～7分鐘注入，以眼瞼反射消失為全麻指證，注射結(jié)束后11±3分鐘睜眼，45±10分鐘恢復(fù)定向力。

氯胺酮靜脈注射＜1mg/kg(50mg/50kg)（10分鐘）或持續(xù)靜脈滴注＜1.2mg/kg/h(60mg/50kg/h)，稱為低劑量，低劑量可降低副反應(yīng)發(fā)生率。

㈡肌內(nèi)注射

⒈藥動學(xué)：肌內(nèi)注射氯胺酮2～4mg/kg（100～200mg/50kg），吸收迅速，1～5分鐘出現(xiàn)第一個效應(yīng)，4分鐘后能測到氯胺酮血濃度。

⒉抗抑郁：Loo等（2016）小型嘗試性雙盲安慰劑對照交叉研究給15例難治性抑郁癥病人用氯胺酮0.1mg/kg，5分鐘內(nèi)靜脈注入或肌肉注射，有抗抑郁反應(yīng)。

⒊鎮(zhèn)痛：肌內(nèi)注射氯胺酮0.5～1mg/kg，對急性創(chuàng)傷病人有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

⒋鎮(zhèn)靜：當(dāng)需要鎮(zhèn)靜的病人不肯靜脈注射氯胺酮時，可改為肌內(nèi)注射。

⒌麻醉：肌內(nèi)注射氯胺酮4～11mg/kg，達峰濃度1200～2400ng/ml，可引起分離性麻醉。

肌內(nèi)注射氯胺酮＜2mg/kg(100mg/50kg)稱為低劑量，可降低副反應(yīng)發(fā)生率。

㈢口服

⒈鎮(zhèn)痛：口服氯胺酮0.5mg/kg（25mg/50kg）一日二次達15天，可輔助嗎啡鎮(zhèn)痛，或單次口服氯胺酮2mg/kg(100mg/50kg)，也可鎮(zhèn)痛。

⒉鎮(zhèn)靜和/或全麻：口服氯胺酮500mg，可引起鎮(zhèn)靜和/或全麻。這里有一潛在危險性，犯罪分子可能利用口服氯胺酮進行麻醉搶劫，而麻醉搶劫的發(fā)生，導(dǎo)致當(dāng)局會進一步限制口服氯胺酮的使用。三唑侖就是這一結(jié)局。

㈣鼻內(nèi)噴霧

⒈抗抑郁：鼻內(nèi)噴霧氯胺酮可快速抗抑郁。如果該病人是50kg，用鼻內(nèi)噴霧器每隔20分鐘噴霧氯胺酮10mg（每個鼻孔噴5mg），80分鐘噴完50mg，每周2次。

⒉鎮(zhèn)痛：鼻內(nèi)噴霧氯胺酮10～50mg（每個鼻孔噴一半）一日二次，可鎮(zhèn)痛，適用于突破性疼痛，但難以準(zhǔn)確控制劑量

㈤舌下含服

氯胺酮有舌下含服薄片或菱形含片，作為疼痛的三線治療，舌下含服薄片治療急性或突破性癌癥疼痛，比口服含片起效快。舌下含服薄片起始量0.5mg/kg (25mg/50kg) 2～3分鐘，之后酌情遞增，最終用量0.5～0.7mg/kg（25～35mg/50kg），每周二次。如每天含服，可引起谷氨酸興奮性中毒和突觸聯(lián)系減少，損害認(rèn)知和心境。

㈥其他用法

⒈膚貼：氯胺酮膚貼25mg，在24小時內(nèi)釋放氯胺酮，可鎮(zhèn)痛。

⒉直腸內(nèi)使用：直腸內(nèi)使用氯胺酮栓劑10mg/kg（500mg/50kg），可引起鎮(zhèn)痛；使用8～15mg/kg(400～750mg/50kg)，可引起鎮(zhèn)靜和/或全麻。

二．左旋氯胺酮

⒈靜脈注射：左旋氯胺酮的濃效曲線較消旋氯胺酮為陡峭，故用量比消旋氯胺酮易調(diào)整，靜脈注射左旋氯胺酮的誘導(dǎo)（induction）麻醉量為0.5～1.0mg/kg（25～50mg/50kg）,然后反復(fù)使用未稀釋的氯胺酮0.25～0.5mg/kg(12.5～25mg/50kg），或持續(xù)靜脈滴注0.5～3.0mg/kg/h(25～150mg/50kg/h）。誘導(dǎo)麻醉的靜脈注射總量是140±21mg。注射結(jié)束后21±2分鐘恢復(fù)定向力。

⒉口服：口服左旋氯胺酮的首過*謝很強，生物利用度僅8%～11%，10～30分鐘就能測到左旋去甲氯胺酮，左旋去甲氯胺酮的時間-濃度曲線下面積是左旋氯胺酮的16.5倍，但比左旋氯胺酮的鎮(zhèn)痛效價弱，清除半衰期稍長。當(dāng)一日二次服用時，左旋氯胺酮或左旋去甲氯胺酮均不會發(fā)生體內(nèi)積蓄，服用第三次就能達穩(wěn)態(tài)濃度?？诜笮劝吠?/span>劑量用到靜脈注射的2.4倍，才能達到與靜脈注射相同的時間-濃度曲線下面積。

⒊鼻內(nèi)噴霧：左旋氯胺酮鼻內(nèi)噴霧，5分鐘內(nèi)就能減輕疼痛分。鼻內(nèi)噴霧3～9mg/kg（150～450mg/50kg）就可引起鎮(zhèn)靜和全麻效應(yīng)，便于院外使用。

折疊喻東山醫(yī)生新著《理解了才能更好地陪伴——抑郁、雙相障礙、精神分裂癥患者家庭陪伴指南》出版。

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【不良反應(yīng)】

一?？?/span>N-甲基-D-天門冬氨酸受體效應(yīng)

㈠分離效應(yīng)

高劑量氯胺酮阻斷N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體，引起“分離性麻醉狀態(tài)”，什么叫分離？就是意識與環(huán)境的分離，意識與軀體的分離，意識與自我精神的分離。當(dāng)意識與環(huán)境分離時，表現(xiàn)僵住癥，病人覺醒而虛弱，呈出神樣（trance-like）狀態(tài)，與環(huán)境失去聯(lián)系，眼睛睜著，眼球在緩慢震顫，角膜反射和對光反射存在。當(dāng)意識與軀體分離時，表現(xiàn)痛覺缺失和深感覺缺失，深感覺缺失可引起失重感、漂浮感，嚴(yán)重時連軀體的存在都意識不到，有靈魂出竅感[靈魂出了軀體（out of body）的體驗/錯覺]。當(dāng)人瀕死時，腦機能逐步下降，NMDA受體功能不足，也出現(xiàn)漂浮感和靈魂出竅感，經(jīng)歷過瀕死體驗的人描述有漂浮感和靈魂出竅感，這種感受成為人們假想“死后靈魂升天”的依據(jù)。當(dāng)意識與自我精神分離時，可引起遺忘和情感缺失。

到麻醉恢復(fù)期，意識與環(huán)境分離不完全，引起非現(xiàn)實感、夢樣幻覺和理解能力減退，意識與自我精神不完全分離，引起思維組織能力減退，表現(xiàn)麻醉恢復(fù)期譫妄，以青壯年為多且重。右美托嘧啶可衰減這種譫妄，甚至比咪達唑侖還有效。

㈡認(rèn)知障礙

氯胺酮0.5mg/kg在40分鐘內(nèi)靜脈注入，達峰濃度100～250ng/ml，此時意識警醒度下降，與自我精神分離不完全，知覺靈敏性、注意、記憶和言語流暢性減退。當(dāng)知覺靈敏性減退時，反應(yīng)時間延長；當(dāng)注意減退時，對時間的感覺障礙（這幾小時不知怎么過來的）；當(dāng)記憶減退時，聯(lián)想困難，思維停滯在一個情景上，導(dǎo)致閃回；當(dāng)言語流暢性減退時，社交能力減退。

㈢濫用

氯胺酮價格便宜，在20世紀(jì)70年*很容易得到。在集會場合，氯胺酮常作為流行性濫用藥品（俗稱K粉，K就是ketamine的首寫字母）。在美國，12歲以上濫用氯胺酮的終生流行率比迷魂藥和D-麥角酸二乙胺低（1.3%∶7.0%∶9.6%）。考慮到氯胺酮的濫用和依賴潛力，美國將之歸為3類藥物。

⒈原因：氯胺酮的分離體驗引起夢樣幻覺、漂浮感和靈魂出竅感，這種體驗使它容易用于娛樂。健康受試者用氯胺酮0.5mg/kg，在40分鐘內(nèi)靜脈注入，10分鐘內(nèi)達峰濃度100～250ng/ml，引起類酒中毒樣快感，這種快感是右旋氯胺酮引起，也是氯胺酮用于娛樂的原因。

⒉用法：氯胺酮娛樂性使用的用量靜脈注射為1～2mg/kg（50～100mg/50kg），肌內(nèi)注射為50～150mg，口服為100～500mg，最常見的用法是鼻內(nèi)吹入K粉30～400mg。

⒊體驗：鼻內(nèi)吹入K粉后，5～10分鐘興奮發(fā)作，當(dāng)達峰水平時，引起高度分離體驗，俗稱K洞。為什么稱為K洞。“K”是“Ketamine”，“洞”是“涵洞”，涵洞就是與外界隔絕，進入一個別有洞天的世界（非現(xiàn)實的世界），效應(yīng)持續(xù)40～75分鐘。

有物質(zhì)使用障礙的病人再用氯胺酮，易引起濫用，而氯胺酮濫用可引起腦損害、肝中毒和潰瘍性膀胱炎。

㈣前庭功能障礙和共濟失調(diào)

⒈前庭功能障礙：氯胺酮0.5mg/kg在40分鐘內(nèi)靜脈注入，導(dǎo)致前庭功能障礙，包括眩暈、惡心和嘔吐。

⒉共濟失調(diào)：NMDA受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶、地佐環(huán)平可引起共濟失調(diào)。氯胺酮也引起共濟失調(diào)，推測是通過拮抗NMDA受體引起，共濟失調(diào)還可解釋氯胺酮引起的口齒不清。

㈤對胎兒和幼兒的效應(yīng)

在成年腦，GABA的抑制效應(yīng)與谷氨酸的興奮效應(yīng)相持衡，維持神經(jīng)元之間的正常交流。在不成熟腦（妊娠最后3個月到出生后2～3歲），神經(jīng)突觸傳遞還未出現(xiàn)，此時的GABA能中間神經(jīng)元是興奮性的（不像成熟腦，GABA能中間神經(jīng)元是抑制性的），營養(yǎng)神經(jīng)發(fā)育。如果此時破壞GABA能神經(jīng)元，將阻止神經(jīng)發(fā)育，輕則阻止神經(jīng)干細胞/神經(jīng)祖細胞的增殖和分化、樹突發(fā)育和突觸生長，重則導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡（核凝集和碎裂），表現(xiàn)孤獨癥、精神分裂癥和癲癇。

⒈損傷GABA能中間神經(jīng)元：用≥10ng/ml的氯胺酮濃度孵化不成熟的GABA能中間神經(jīng)元，能誘發(fā)較多的GABA能中間神經(jīng)元凋亡，而用0.01μg/ml的氯胺酮濃度孵化，則抑制不成熟的GABA能中間神經(jīng)元樹突生長和藤架發(fā)育。

⒉損傷部位：在基底節(jié)上方的前腦泡中央?yún)^(qū)，GABA能中間神經(jīng)元從這里出發(fā)，其神經(jīng)纖維遷移至大腦皮質(zhì)，營養(yǎng)大腦皮質(zhì)淺層神經(jīng)元發(fā)育，使大腦皮質(zhì)淺層神經(jīng)元纖維順利遷移到目的地。氯胺酮對前腦泡中央?yún)^(qū)的GABA能中間神經(jīng)元損傷特別強，從而影響腦發(fā)育。

⒊損傷時機：不成熟腦比成熟腦易感氯胺酮的神經(jīng)毒性。在不成熟腦，胎兒期又比新生兒期易感氯胺酮的神經(jīng)毒性。

⒋損傷途徑：⑴妊娠期：在產(chǎn)鉗分娩前，給健康母親靜脈注射氯胺酮，到1分零37秒，新生兒臍帶血的氯胺酮濃度就達到母體靜脈血濃度，假定氯胺酮及其主要活性*謝物去甲氯胺酮優(yōu)先分布于胎兒腦，損害胎兒腦發(fā)育，導(dǎo)致胎兒肌張力增加；⑵嬰幼兒期：母親使用氯胺酮，氯胺酮經(jīng)乳汁傳給嬰兒，或在兒科手術(shù)麻醉和成像研究期間，給3歲以內(nèi)的幼兒用氯胺酮鎮(zhèn)靜，均可損害幼兒腦發(fā)育。

⒌遲發(fā)性神經(jīng)損害：側(cè)腦室下區(qū)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)，在整個成年期仍有神經(jīng)發(fā)生（神經(jīng)功能分化），以增加突觸可塑性，增加學(xué)習(xí)、記憶和適應(yīng)能力。Zhao等（2014）給子宮內(nèi)胎鼠使用氯胺酮，等大鼠發(fā)育到青少年期，側(cè)腦室下區(qū)和海馬齒狀回的神經(jīng)元增殖受抑制。表明出生前用氯胺酮，能抑制青少年期神經(jīng)發(fā)生，從而損害其學(xué)習(xí)、記憶和適應(yīng)能力。兩項回顧性臨床觀察發(fā)現(xiàn)，2～3歲以內(nèi)的幼兒使用麻醉，到兒童后期或青少年期的神經(jīng)行為障礙較多，盡管該觀察未說明使用的麻醉劑種類。

二．抑制谷氨酸能傳遞

氯胺酮激活了神經(jīng)元超級化才能激動的環(huán)核苷酸通道，從而抑制谷氨酸能傳遞，引起：

⒈鎮(zhèn)靜：

Krystal等（1994）一項隨機雙盲安慰劑對照研究證實，氯胺酮0.5mg/kg在40分鐘內(nèi)靜脈注入，達峰濃度為100～250ng/ml，病人進入催眠相，可引起一過性感知綜合障礙（視、聽或軀體感覺刺激的歪曲，如視物顯大癥），在注入氯胺酮10分鐘內(nèi)出現(xiàn)，注入結(jié)束40分鐘內(nèi)消失。氯胺酮血藥濃度50ng/ml就導(dǎo)致精神恍惚，在50～200ng/ml范圍內(nèi)，精神恍惚嚴(yán)重度隨血藥濃度增加而增加，左旋氯胺酮比右旋氯胺酮引起的聽、視和本體覺障礙（56%∶22%）更多。在氯胺酮麻醉完全清醒后，仍感疲勞，故24小時內(nèi)不得駕車和做精密性工作；鼻內(nèi)噴霧氯胺酮后不能駕駛，也是這個原因。

⒉呼吸抑制：氯胺酮0.31～3.0mg/kg對呼吸有輕度抑制，只有在用量較大和靜脈注射過快時，才偶有呼吸抑制或呼吸暫停，氯胺酮保留了保護性咽喉反射，不明顯抑制呼吸，這較其他麻醉藥和阿片有優(yōu)勢，可用于院外治療。

⒊肌肉收縮：當(dāng)氯胺酮抑制上運動神經(jīng)元時，下運動神經(jīng)元就會脫抑制性興奮，偶見肌陣攣、抽搐、痙攣、肌纖維自發(fā)性收縮、眼球震顫和復(fù)視。

三。擬單胺能效應(yīng)

⒈精神病癥狀：Krystal等（1994）隨機雙盲安慰劑對照研究證實，氯胺酮0.5mg/kg在40分鐘內(nèi)靜脈注入，達峰濃度為100～250ng/ml，導(dǎo)致陽性和陰性精神病癥狀。在開始注入10分鐘內(nèi)出現(xiàn)，治療結(jié)束40分鐘內(nèi)消失。相反，用氯胺酮0.1mg/kg的劑量（血漿濃度25～50ng/ml）則很少或無精神活性效應(yīng)。氯胺酮抑制單胺回收轉(zhuǎn)運體，增加單胺傳導(dǎo)，其中增加中腦-邊緣DA通路傳導(dǎo)時，激動邊緣系統(tǒng)D₂受體，引起陽性精神病癥狀（如運動性幻覺和言語性幻聽、概念瓦解、猜疑、罕見思維內(nèi)容），但為何會引起陰性癥狀（情感遲鈍、情感退縮、運動阻滯）尚不清楚，左旋氯胺酮的這種副作用比消旋氯胺酮為重，因為左旋氯胺酮引起急性精神病反應(yīng)，而右旋氯胺酮不引起精神病效應(yīng)。同時使用鎮(zhèn)靜藥或催眠藥如丙泊酚、苯二氮卓類藥物（BZDs）和α₂腎上腺素激動劑能衰減這種副作用。

⒊過度警醒：氯胺酮增加中樞單胺能傳導(dǎo)，引起過度警醒，故在氯胺酮麻醉的蘇醒期可有噩夢，預(yù)先用BZDs可減少噩夢。氯胺酮和左旋氯胺酮在不到麻醉的抗抑郁劑量，可引起一過性易激惹、激越或焦慮/驚恐發(fā)作。手術(shù)病人用左旋氯胺酮比右旋氯胺酮引起更多的激越。氯胺酮抑制去甲腎上腺素（NE）回收，引起坐立不安，可用心得安緩解。

⒊交感興奮：氯胺酮和左旋氯胺酮在不到麻醉的抗抑郁劑量（如氯胺酮0.5～1.0mg/kg靜脈注射），通過抑制單胺回收轉(zhuǎn)運體而增加外周單胺能傳導(dǎo)，引起高腎上腺素狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮。表現(xiàn)一過性心動過速、心輸出量增加和血壓升高，血壓升高表現(xiàn)頭痛。心動過速和血壓升高可用β受體阻斷劑治療。α₂腎上腺素受體激動劑右美托嘧啶也能衰減氯胺酮的心臟興奮效應(yīng)。由于氯胺酮升血壓，故腦出血者不宜單用氯胺酮；由于氯胺酮升血壓，故電抽搐治療（ECT）麻醉時用氯胺酮，要密切監(jiān)測血壓；當(dāng)氯胺酮治療癲癇狀態(tài)時，其升血壓效應(yīng)可抵消靜脈注射常規(guī)麻醉藥引起的低血壓效應(yīng)。

⒋心肌收縮力：血液動力學(xué)穩(wěn)定的選擇性冠狀動脈搭橋術(shù)病人使用左旋氯胺酮，比單用阿片的病人阿片消耗量少，病人滿意度較高，不增加術(shù)后的肌鈣蛋白T水平（即不損傷心肌）?？墒牵谛呐K病末期，氯胺酮與其他麻醉藥類似，都降低心肌收縮力。

⒌增加顱內(nèi)壓：最近有人提出，在處于鎮(zhèn)靜和機械通氣的腦外傷病人用氯胺酮，并不增加顱內(nèi)壓，盡管研究證據(jù)為C級，但非創(chuàng)傷性神經(jīng)疾病使用氯胺酮也不增加顱內(nèi)壓，這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，因為氯胺酮可增加腦血流體積和腦葡萄糖*謝，可能增加顱內(nèi)壓。

⒍宮縮增加：氯胺酮抑制5-羥色胺（5-HT）和NE回收，5-HT增加宮縮強度，NE增加宮縮頻度，從而增加妊娠子宮內(nèi)壓，促進流產(chǎn)或早產(chǎn)。

四．抗膽堿能效應(yīng)

⒈眼壓增高：氯胺酮和左旋氯胺酮在不到麻醉的抗抑郁劑量，其抗膽堿能收縮虹膜開大肌，前房角變窄，房水回流困難，眼壓增高，表現(xiàn)一過性視覺下降，故青光眼患者不宜單用氯胺酮和左旋氯胺酮治療。

⒊視力模糊：氯胺酮和左旋氯胺酮抗膽堿能，松弛眼內(nèi)睫狀肌，懸韌帶向兩側(cè)繃緊，晶狀體拉平，突起弧度變小，視物成像焦點落在視網(wǎng)膜之后，視網(wǎng)膜成像模糊，表現(xiàn)遠視眼。

⒋口干：氯胺酮和左旋氯胺酮抗膽堿能，抑制唾液分泌，引起口干。

⒌心動過速：失*償性休克或心功能不全時往往已心動過速。如使用氯胺酮，其抗膽堿能進一步加快心率和心悸。當(dāng)心跳過快時，心輸出量反而下降，導(dǎo)致血壓驟降；心跳過快還增加心肌耗氧量，導(dǎo)致心功能不全病人的心跳驟停。

⒍腸蠕動抑制：氯胺酮的抗膽堿能可引起腸蠕動抑制，按理說，可引起便秘，但由于它的半衰期（2～4小時）短于排便節(jié)律（一天一次），故實際上不引起便秘。文獻上說，氯胺酮對腸蠕動無消極性影響，這比阿片抑制腸蠕動是一優(yōu)勢。

⒍膀胱炎：氯胺酮的抗膽堿能可收縮膀胱括約肌和松弛膀胱逼尿肌，引起排尿困難，長期的排尿困難易感潰瘍性膀胱炎，表現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、尿失禁、血尿。膀胱縮小，膀胱壁變厚。氯胺酮可能直接損害膀胱間質(zhì)細胞，因為長期使用氯胺酮時，膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)有紅斑、水腫和上皮炎癥，CT證實膀胱有明顯的黏膜增生、膀胱壁增厚和膀胱周圍炎癥。

五．其他效應(yīng)

氯胺酮可增加外分泌腺的分泌，包括流淚、流涎和支氣管分泌物增多。其中流涎可嗆入支氣管，加上支氣管內(nèi)分泌物增多，可引起喉痙攣及支氣管痙攣。流涎可用抗膽堿藥治療。

【禁忌證】

1.頑固、難治性高血壓：氯胺酮提高外周單胺能，升高血壓，故禁用于頑固性、難治性高血壓。

2.嚴(yán)重的心血管疾?。郝劝吠岣咄庵軉伟纺?，引起心動過速和血壓增高，心動過速增加心肌耗氧量，血壓增高增加心臟搏血阻力，故禁用于嚴(yán)重心血管疾病病人。

3.甲狀腺功能亢進：氯胺酮提高中樞單胺能，引起易激惹和焦慮；提高外周單胺能，引起心動過速，這些癥狀都能加重甲狀腺功能亢進癥狀，故禁用于甲狀腺功能亢進病人。

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內(nèi)容實用——當(dāng)病人和家屬面臨生活中的各種現(xiàn)實問題時，提供合理的指導(dǎo)建議和解決思路。 核心理念——只有真正地理解患者，了解疾病，才能更有效地陪伴和照顧病人。

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【藥物*謝動力學(xué)】

左旋氯胺酮和右旋氯胺酮的藥動學(xué)概貌相似。

一．吸收

氯胺酮的首過*謝很強，故不同用藥途徑的生物利用度變異很大，由高到低依次為靜脈注射（100%）＞肌內(nèi)注射（93%）＞鼻內(nèi)噴霧（45%）＞直腸內(nèi)栓劑（30%）＞舌下含服薄片和菱形含片（24%～30%）＞口服（17%～24%）。氯胺酮的達峰濃度由快到慢依次為鼻內(nèi)噴霧（10～17分鐘）≈肌內(nèi)注射（5～30分鐘）＞舌下含服薄片（30分鐘）＞口服（40～55分鐘）＞菱形含片（120分鐘），靜脈注射和直腸內(nèi)栓劑未見記載。氯胺酮具有親脂性，能迅速穿越血腦屏障，靜脈注射氯胺酮1分鐘入腦，10分鐘時腦/血濃度比為6.5。

二．分布

氯胺酮的血漿蛋白結(jié)合率為10%～30%，氯胺酮溶于脂質(zhì)和水，在體內(nèi)分布廣泛。

三．*謝

⒈去甲氯胺酮：靜脈注射氯胺酮，氯胺酮經(jīng)肝P450 2B6酶和3A4酶N-去甲基化，靜脈注射氯胺酮2～3分鐘就能測到去甲氯胺酮，10分鐘去甲氯胺酮達峰濃度，之后以指數(shù)曲線速率下降，共有80%的形成去甲氯胺酮；口服氯胺酮的首過*謝很強，去甲氯胺酮血濃度比氯胺酮血濃度高得多。去甲氯胺酮和氯胺酮都是NMDA受體強效拮抗劑，但去甲氯胺酮的鎮(zhèn)痛效價僅為氯胺酮的1/5～1/3，清除半衰期也比氯胺酮短（1.1小時∶2.1小時），靜脈注射氯胺酮2mg/kg后，去甲氯胺酮能影響麻醉4小時。

⒉6-羥基去甲氯胺酮：去甲氯胺酮迅速*謝為6-羥基去甲氯胺酮，后者間接激動α氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑-丙酸（AMPA）受體→腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）↑→突觸聯(lián)系↑→抗抑郁。

⒊左旋氯胺酮不會轉(zhuǎn)化為右旋氯胺酮：在人類靜脈注射左旋氯胺酮后，到體內(nèi)不會轉(zhuǎn)化為右旋氯胺酮。

⒋*謝：老人或肝硬化時肝血流量減少，氯胺酮清除變慢，口服生物利用度上升。

四．排泄

氯胺酮的半衰期為2～4小時。因為右旋氯胺酮抑制了左旋氯胺酮的清除。導(dǎo)致左旋氯胺酮的半衰期較長（4～7小時）。

【藥物相互作用】

氯胺酮經(jīng)2B6和3A4酶*謝，氯胺酮又是2C9酶誘導(dǎo)劑和3A4酶的強效抑制劑，故易感藥動學(xué)相互作用。但氯胺酮尚無聯(lián)合其他精神藥物的禁忌證。

一．藥動學(xué)相互作用

㈠增加氯胺酮血藥濃度

⒈克拉霉素和葡萄柚汁：克拉霉素和葡萄柚汁抑制3A酶*謝，顯著增加口服氯胺酮血藥濃度。

⒊噻氯匹定（抗血小板凝集藥）：噻氯匹定抑制2B6酶，阻礙口服左旋氯胺酮*謝，理論上增加氯胺酮血藥濃度，實際上有待驗證。

㈡降低氯胺酮血藥濃度

利福平和圣約翰草強效誘導(dǎo)3A酶，能大幅降低口服左旋氯胺酮血藥濃度，但靜脈注射左旋氯胺酮后，這種降低效應(yīng)就較弱。

㈢不影響氯胺酮血藥濃度

伊曲康唑：伊曲康唑是一種CYP3A4酶和P-糖蛋白（P-糖蛋白可將藥物向細胞外排泄）抑制劑，理論上抑制氯胺酮*謝，增加氯胺酮血濃度?？墒俏墨I證明，伊曲康唑與左旋氯胺酮無顯著相互作用。

二．藥效學(xué)相互作用

㈠延長氯胺酮作用時間

⒈苯二氮卓類藥物及阿片類藥物增效：當(dāng)氯胺酮聯(lián)合苯二氮卓類藥物及阿片類藥物時，可延長氯胺酮作用時間，此時應(yīng)酌情減少氯胺酮用量。

氟烷等含鹵全麻藥：氟烷等含鹵全麻藥能延長氯胺酮作用時間，延遲蘇醒。

㈡強化氯胺酮心血管效應(yīng)

⒈抗高血壓藥：抗高血壓藥能強化氯胺酮的血壓驟降效應(yīng)。

⒉中樞神經(jīng)抑制藥：中樞神經(jīng)抑制劑能強化氯胺酮不明顯的呼吸抑制效應(yīng)。

⒊甲狀腺素：甲狀腺素可強化氯胺酮的血壓升高和心動過速效應(yīng)。

喻東山主編精神科合理用藥手冊（第四版）于2020年10月出版，41萬字，定價49元，補充9種新藥，較第三版更新1/3內(nèi)容