同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 李惠萍

彌漫性泛細支氣管炎( diffuse panbronchiolitis, DPB) 是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細支氣管壁的全層,故稱之為彌漫性泛細支氣管炎。突出的臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳痰和活動后氣促。嚴重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙。臨床上易與其他慢性氣道疾病混淆。

一、DPB 的流行病學(xué)

全球最先提出DPB 概念的是日本的本間、山中等^{[1,2,3 ]} 。他們于1969 年在研究肺氣腫的過程中, 發(fā)現(xiàn)7 例以呼吸性細支氣管為主要病變的新的獨立病種,并將其命名為彌漫性泛細支氣管炎。1980 ～1982 年日本厚生省組織了DPB 第1 次全國性調(diào)查^[4,5,6] ,確診319 例,82 例經(jīng)病理組織學(xué)證實為DPB。1988 年日本厚生省研究班組織DPB 第2 次全國性調(diào)查[3] ,確診229 例。90 年*后, 韓國、臺灣、新加坡等亞洲國家和地區(qū)陸續(xù)有病例報道，意大利、英國、法國、美國等西方國家也有零星病例報道 ^[4,5,8-12] ，但有一半以上是亞裔移民，因此目前認為DPB是主要發(fā)生在東亞人種的疾病。1990年,Fraser 在Diagnosis and diseases of the chest ,3rded[13]一書中對DPB 進行了描述,由此DPB 成為世界公認的新的病種。我國大陸1996 年中華結(jié)核和呼吸雜志上,劉又寧^[14] 和王厚東^{[15 ]} 分別報道各1例有病理證實的DPB ( TBLB 和開胸肺活檢) ; 至2002 年底,大陸文獻報道已達78 例,至今報道不超過100例^【16】，我科近6年收治70余例。

有學(xué)者認為DPB可能為一種全球性的疾病,但確有人種和地域的差異,以日本、韓國、中國為*表的東亞地區(qū)較為常見。目前尚缺乏全球發(fā)病情況的調(diào)查資料。日本流行病學(xué)調(diào)查資料^[7] ,總結(jié)DPB 特點如下: ①本病遍及日本各地,無地區(qū)分布差異; ②患病性別:男女之比為1.4∶1 ,男性稍高,如考慮到就診率則性別間無明顯差異; ③發(fā)病年齡從10～80 歲各年齡組均有分布,以40～50 歲為發(fā)病高峰,推算患病率為11.1/ 10 萬; ④發(fā)病與吸入刺激性氣體及吸煙無密切關(guān)系; ⑤84. 8% 患者合并慢性副鼻竇炎或有既往史,并且20.0 % 患者有慢性副鼻竇炎家族史。但發(fā)病時間與慢性副鼻竇炎的發(fā)病久暫和手術(shù)時間無關(guān); ⑥發(fā)病的最初診斷常為其他呼吸道疾病,如慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺氣腫等占90% ,而診斷為DPB 的僅占10.0%。

我國大陸缺乏大樣本的流調(diào)資料，筆者將截至2002年底報道的78例進行了初步分析，結(jié)果如下：男性發(fā)病多于女性；北方多于南方；均為漢族；90%以上有副鼻竇炎；與吸煙無關(guān)；家族發(fā)作傾向不明顯；冷凝集試驗絕大多數(shù)陽性；HLA-B54 ：11例作過檢測，5例陽性；下呼吸道感染菌：以綠膿桿菌占絕大多數(shù), 少數(shù)為肺炎克雷白桿菌和流感嗜血桿菌；肺功能改變：絕大多數(shù)為中度阻塞性通氣障礙, 彌散功能絕大多數(shù)正常, 極個別降低；初診誤診率約75%, 但隨時間逐漸降低趨勢明顯, 說明對本病的認識有所提高 ；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療絕大部分預(yù)后好。

康健等^【16】2005年回顧性分析了40例中國大陸報道的符合日本診斷標準的DPB病例，認為本病男性多于女性（31/40）;全國各地都有分布；絕大多數(shù)有副鼻竇炎（37/40）; HLA-BW₅₄檢測12例，5例陽性（41.6%）；75%的患者在診斷DPB前曾被誤診；中國大陸DPB患者的臨床，影像和病理學(xué)特征與日本病例相似。

2006年底我院70例患者的資料，具有以下特點：1、男女比例為1.6 :1。年齡21 ~ 80歲，平均年齡53 ±14歲。2、 所有病例均有咳嗽；95.8%病例有咳痰；氣促者占91.6%；87.5%伴有肺氣腫。3、有副鼻竇炎者占91.6%、繼發(fā)支氣管擴張者25%。4、合并細菌感染以銅綠假單胞菌最多（41.6%）；其次為副流感嗜血桿菌（16.6%），第三位是肺炎克雷白桿菌（12.5%）。 5、75% 的病人最初被誤診為慢性支氣管炎，79.2% 的病例被誤診為支氣管擴張癥。6、與HLA-B₅₄關(guān)系不甚密切。本組11例行HLA-B₅₄檢測，僅3例陽性（27.3%）。7、5例（7.1%）患者有家族聚集現(xiàn)象。8、從起病到確診時間1年6個月~ 40年不等，中位數(shù)為7年。9、第一診斷正確率由2001年的0%提高到2006年的75%，總的正確診斷率達62.5%；10、以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為主的綜合治療近期有效率達到96%。

二、DPB 病因及發(fā)病機制

本病至今病因不清,但最近的一系列分子基因研究進展，提示本病不是一種單基因疾病，而是一種涉及到多種因素的疾病^{【5，7 ,17]}。相關(guān)因素如下:

1、與遺傳因素有關(guān)^【5】：①本病有家族發(fā)病傾向; ②日本患者HLA-B54 (人類白細胞抗原B54) 多陽性(63.2 %) ，DPB 患者與編碼HLA-B54的B*5401基因有高度相關(guān)性, 主要的組織相容性抗原為HLA-B54-Cwl-A11/24。HLA-B54是除印地安人與大部分猶太人外,包括中國人在內(nèi)的蒙古系人種的特有抗原, 在日本人中約14.1% 陽性,中國人約10.4% 陽性。白種人極為少見,推測本病可能有一定的人種特異性。但目前已有白人患病的報道,因此本病與人種及地域相關(guān)的結(jié)論尚待總結(jié)大量病例后證實。而在韓國,DPB患者高頻率出現(xiàn)HLA-B55-Cwl-A11 和B62-A11, 提示HLA-A11 與疾病有高度相關(guān)性。因此, Keicho 等提出“DPB 疾病易感基因”位于第6號染色體的HLA-B54和HLA-A11之間的假設(shè); ③由于DPB與囊性纖維化在鼻竇炎和支氣管肺部的感染，氣道大量高粘度分泌物等臨床表現(xiàn)，銅綠假單胞菌等病原體感染諸多方面有很多相似性，因此不能排除CFTR基因突變在DPB發(fā)病機理中的作用； ④另一種遺傳性疾病，所謂I型裸淋巴細胞綜合征（bare lymphocyte syndrome type I）,其臨床特征與DPB及其相似，與HLA的I類抗原加工不完全有關(guān)，用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果很好，是否與DPB有關(guān)尚不清楚；⑤冷凝集效價的升高也被認為與免疫異常有關(guān)。

2、感染：DPB 同時患有慢性鼻竇炎者占80% 以上;DPB 患者均有不同程度的支氣管黏膜病變或氣道分泌物增多,呈慢性氣道炎癥改變。因此,有觀點認為與感染有關(guān)。冷凝集試驗多陽性及紅霉素療效好,推測也與肺炎支原體感染有關(guān)。

3、刺激性有害氣體吸入與大氣污染：強酸煙霧、氯氣、溶媒性氣體、化學(xué)藥品和各種粉塵等易致本病,如二氧化硫污染區(qū)域DPB 發(fā)病率較一般地區(qū)為高。

三、臨床表現(xiàn)和有關(guān)輔助檢查

1、臨床表現(xiàn)：超過80%的患者有/或曾患慢性副鼻竇炎,有些患者即便沒有癥狀，但影像學(xué)檢查顯示其有副鼻竇炎。慢性咳嗽和較多量的膿痰是常見癥狀，隨后逐漸發(fā)生活動后的呼吸困難。肺部聽診?？陕劶凹毿窳_音或哮鳴音，或兩者同時存在。后期由于反復(fù)感染，低氧血癥逐漸加重，可合并高碳酸血癥，肺動脈高壓，肺心病等。大多數(shù)死亡原因為慢性呼吸衰竭。在未應(yīng)用紅霉素治療以前，合并銅綠假單胞菌感染后的10年生存率僅為12%，而沒有銅綠假單胞菌感染者10年生存率為73%^【17】。

2、痰菌檢查：呼吸道感染致病菌以流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌為常見。

3、實驗室檢查：大多數(shù)患者盡管沒有找到支原體感染的直接證據(jù)，但血清冷凝集試驗(CHA) 效價往往增高。其他實驗室檢查主要提示慢性非特異性炎癥。

4、肺功能及動脈血氣檢查：肺功能顯示明顯的氣流受限，但對支氣管擴張劑療效不佳。一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量( FEV1/FVC%) 往往降低（< 70%），肺活量降低（< 80%的預(yù)計值），功能殘氣量通常增加（RV > 150%預(yù)計值）以及低氧血癥( PaO₂ < 80mmHg)。

5、影像學(xué)檢查：胸部X 線見兩肺彌漫性分布的顆粒樣小結(jié)節(jié)狀陰影，下肺明顯，并有過度充氣。后期出現(xiàn)卷發(fā)影和軌道征等支氣管擴張表現(xiàn)。胸部HRCT對診斷非常有幫助，可見兩肺彌漫分布的小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)，嚴重時可出現(xiàn)兩下肺為主的囊狀支氣管擴張。

四、診斷標準

1、臨床診斷標準：目前我國尚無自己的診斷標準,主要參考日本厚生省1998 年第二次修訂的臨床診斷標準^{[19，20 ]} 。診斷項目包括必須項目和參考項目。必須項目: ①持續(xù)咳嗽、咳痰及活動時呼吸困難; ②合并有慢性副鼻竇炎或有既往史; ③胸部X 線見兩肺彌漫性散在分布的顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影或胸部CT見兩肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影。參考項目: ①胸部聽診斷續(xù)性濕羅音; ② FEV1/FVC 低于70% 以及PaO₂ < 80mmHg; ③血清冷凝集試驗(CHA) 效價 ≥ 1 :64 。確診:符合必須項目1 、2 、3 ,加上參考項目中的2 項以上。一般診斷:符合必須項目1 、2 、3 ?？梢稍\斷:符合必須項目1 、2 。

2、病理診斷：有利于本病的確診^[21]。大體標本: 肺表面彌漫分布多個細小灰白色結(jié)節(jié), 觸之有細沙樣、顆粒樣不平感;切面可見廣泛細支氣管為中心的結(jié)節(jié),有時可見支氣管擴張。顯微鏡下組織病理學(xué)特點: ①DPB 定位于細支氣管和呼吸性細支氣管,而其他肺組織區(qū)域可以完全正常; ②主要特點為細支氣管全壁炎，而肺泡壁多不受累; ③特征性改變?yōu)榧氈夤?呼吸性細支氣管炎癥使細支氣管狹窄、阻塞;肺泡間隔和間質(zhì)可見泡沫樣細胞。而細支氣管,呼吸性細支氣管炎癥則表現(xiàn)為管壁增厚,淋巴細胞,漿細胞和組織細胞浸潤。需要說明的是,典型病例經(jīng)X 線和HRCT 即可診斷;臨床和影像學(xué)改變不典型者,須取肺組織活檢。肺活檢以開胸或經(jīng)胸腔鏡為好。

五、鑒別診斷：

DPB的鑒別診斷可以從三個層面進行分析:第一,從臨床表現(xiàn)相似的疾病入手,需與COPD、支氣管擴張、支氣管哮喘、囊性纖維化、特發(fā)性纖毛不動綜合征、閉塞性細支氣管炎等氣道炎癥性疾病鑒別。第二,可從X 線及CT 表現(xiàn)相似的疾病展開鑒別,包括COPD、支氣管擴張、囊性纖維化、特發(fā)性纖毛不動綜合征、閉塞性細支氣管炎、粟粒型肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、肺淋巴管癌病、肺泡細胞癌、間質(zhì)性肺疾病、職業(yè)性塵肺等。第三,與病理改變相似的疾病進行鑒別。主要沿細支氣管分布的炎性病變除DPB 外,還有支氣管擴張、囊性纖維化、慢性支氣管炎、呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RBILD) 、慢性外源性過敏性肺泡炎、隱源性機化性肺炎（COP）和氣道中心性肺間質(zhì)纖維化（airway centered interstitial fibrosis, ACIF）等。它們的病理改變都以細支氣管為中心,而且均為炎性改變,無特征性的細胞以供鑒別。與上述慢性氣道炎癥性疾病的鑒別主要根據(jù)臨床、影像甚至遺傳學(xué)檢查等資料進行綜合分析后加以鑒別；而RBILD 可見到細支氣管管腔內(nèi)和周圍的肺泡腔內(nèi)大量的巨噬細胞聚集;慢性過敏性肺泡炎則應(yīng)有大量的淋巴細胞浸潤、嗜酸粒細胞浸潤以及含有多核巨細胞的肉芽腫。COP 以沿著小氣道周圍呈斑片狀分布的遠端氣道和肺泡腔內(nèi)的息肉狀肉芽組織增生為突出表現(xiàn)；ACIF病理表現(xiàn)為以呼吸性細支氣管為中心的間質(zhì)性肺纖維化，以小氣道壁的纖維化為突出表現(xiàn)，而炎癥細胞的浸潤不甚明顯；臨床以活動后氣促為主要表現(xiàn)，缺乏較多的膿痰等氣道感染征象。在上述病理特點不十分顯著時,應(yīng)參考臨床有關(guān)資料尤其是影像學(xué)表現(xiàn)幫助鑒別。如慢性外源性過敏性肺泡炎在嗜酸粒細胞浸潤不明顯時,病理上與DPB 鑒別十分困難,但此時參考HRCT 變化,則二者完全不同:慢性外源性過敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片狀陰影或網(wǎng)結(jié)節(jié)影為主,分布不均勻,可有融合: 而DPB 則是彌漫分布于兩肺,大小非常均勻的,以小葉為中心的小結(jié)節(jié)影,無融合。DPB 的病理表現(xiàn)有一定的特征性,結(jié)合HRCT 可以作出更為精確的診斷。

六、DPB 的治療

1、紅霉素治療歷史^{【1 ,4 ,5,17 ,22】}

1980年以前，DPB的治療主要是皮質(zhì)激素、抗生素、化痰藥和支氣管擴張劑等，但都不能改善預(yù)后。1982年工藤（Kudoh）醫(yī)生在東京大都會醫(yī)院驚奇地發(fā)現(xiàn)一個DPB患者停止治療后臨床癥狀和胸部X線病變改善明顯，仔細查閱患者的治療記錄，發(fā)現(xiàn)他每天用600mg紅霉素總共2年，非常有效。為了證實紅霉素的療效，工藤醫(yī)生立即組織了一個低劑量紅霉素長期應(yīng)用治療DPB的開放性臨床試驗^【23】，經(jīng)過3年半的紅霉素治療，18例患者臨床癥狀、肺功能和X線影像學(xué)改變均明顯改善。除部分支氣管擴張的病例外,幾乎所有的病例在用藥4 周到3 個月后,各種臨床表現(xiàn)都得到不同程度的改善。以后紅霉素的療效又被日本多位學(xué)者的研究所證明[5].1990日本彌漫性肺疾病年報上報道的第一次前瞻性、雙盲、對照臨床試驗結(jié)果也顯示了紅霉素的療效^【24】。

2、紅霉素治療方案：

根據(jù)日本厚生省2000年發(fā)布的DPB治療指南^【25】,強調(diào)以下幾點：

1) DPB診斷一旦成立，應(yīng)立即開始治療，因為早期治療效果較好。

2) 藥物的選擇：不管痰中的細菌種類如何,均應(yīng)首選紅霉素(ETM) 。紅霉素每天400 或600mg口服，除非無效或因副作用而不得已停藥。次選其他十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物，克拉霉素200或400mg每天口服,或羅紅霉素150或300mg每天口服，與ETM 療效相同。15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素(ATM)與紅霉素療效相當，但每日給藥次數(shù)亦減少(每日1～2次) ,不良反應(yīng)率較ETM 明顯降低。16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素似乎無效。

3) 治療反應(yīng)的評估和療程：盡管2至3個月可見到明顯療效，但治療至少應(yīng)持續(xù)6個月，然后進行療效的評估。如果有效，應(yīng)完成至少2年的持續(xù)治療；停藥后如果復(fù)發(fā)，再使用仍然有效，應(yīng)重新開始治療；如果病情進展到廣泛的支氣管擴張或呼吸衰竭，應(yīng)持續(xù)2年以上。

3、紅霉素的治療機制^【5】：目前尚不甚明了,可能與其抗炎作用和潛在的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān),而與抗感染作用不大相關(guān)。證據(jù)如下：在細菌并未清除的情況下，DPB癥狀改善，甚至在銅綠假單胞菌感染時也是如此；紅霉素在痰液和血清中的濃度遠遠低于主要致病菌的MIC，但這種藥物濃度卻可以抑制銅綠假單胞菌的生物被膜的形成。因此認為紅霉素的治療作用主要來自于其抗炎作用，一方面提高宿主的防御機制；另一方面抑制細菌的活性和毒力。

紅霉素可從以下幾方面提高宿主的防御機制：

1) 阻斷氣道上皮的氯離子通道，減少水和粘液分泌，從而減少DPB患者的痰量。

2) 抑制中性粒細胞在炎癥部位的聚集和活性：紅霉素可抑制氣道上皮細胞分泌IL-8，IL-6和巨噬細胞集落刺激因子，抑制核因子κ—B和活性蛋白—1的分泌，從而抑制中性粒細胞釋放LT-B4 、過氧化物和彈性硬蛋白酶

3) 抑制末梢血淋巴細胞的增殖和活化,促進單核-巨噬細胞系統(tǒng)的增殖和分化等,從而抑制下呼吸道內(nèi)的過度炎癥

在抑制細菌的活性和毒力方面：

DPB 早期多合并流感嗜血桿菌感染,晚期多為綠膿桿菌感染。紅霉素可抑制綠膿桿菌血凝素和生物被膜的產(chǎn)生,減少細菌毒性*謝產(chǎn)物(彈性硬蛋白酶和蛋白酶) 的產(chǎn)生;抑制菌毛的形成等。

4、紅霉素的副作用：主要包括胃腸不適 、肝損害等；較為少見的有過敏性皮炎、QT間期延長所致的室性心動過速等。阿奇霉素(ATM)不良反應(yīng)率較ETM 明顯降低。我院的70余例DPB，50例均應(yīng)用阿奇霉素,最長用藥3年，未見明顯副作用。

5、其他治療

1) 皮質(zhì)激素^{[1 ]} ：糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,療效雖不肯定,但應(yīng)用普遍。其治療機制可能主要在于其抗炎和免疫抑制作用。通常為強的松1～2mg·kg ^-1·d ^-1 ,待癥狀緩解后,漸漸減量?？膳c大環(huán)內(nèi)酯類藥物配合使用,逐漸減量，療程短于大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

2) 針對常見感染病原菌的抗生素治療：感染嚴重時，針對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌等DPB常見感染菌，予以哌拉西林，氨基糖苷類抗生素，氟喹諾酮類，三*頭孢菌素類以及碳氫酶烯類等抗生素治療，可明顯增加療效。

3) 氧療、機械通氣等

4) 對癥支持治療：祛痰劑、擴張支氣管藥物、副鼻竇炎的治療、免疫增強劑等

六、預(yù)后與展望

本病早期被認為是一種預(yù)后不良的慢性氣管感染癥。20世紀70年*未用紅霉素以前，DPB5年生存率僅為63%； 1980年至1984年引入氟喹諾酮類抗生素治療綠膿桿菌感染期間，5年生存率達到72%；1985年引入紅霉素治療后，5年生存率達到91%，可見紅霉素的引入大大改善了DPB患者的預(yù)后。本病如能早期診斷,早期治療,DPB 是可以治愈的。

中國大陸的慢性支氣管炎和支氣管擴張的患者中可能存在一定數(shù)量的DPB 患者。因此,提高對本病的認識和警覺性尤其重要。早期發(fā)現(xiàn)更多的病例,獲取國人DPB 的流行病學(xué)資料,制訂自己的診斷標準和治療原則,以及遺傳因素對本病的影響等都是有待研究的重要課題。

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