#克氏綜合征#（Klinefelter syndrome）又稱先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征，是男性中發(fā)病頻率較高的染色體異常疾病，其臨床表現(xiàn)包括睪丸小、無精子及尿中促性腺激素增高、男性第二性征發(fā)育延遲甚至不發(fā)育等，部分患者呈女性化體征?？耸暇C合征最早由Harry Klinefelter于1942年報(bào)道，直到1959年P(guān)atricia A.Jacobs證實(shí)了其發(fā)病主要原因?yàn)樾匀旧w異常，表現(xiàn)為較正常男性多出一條以上的X染色體?？耸暇C合征是導(dǎo)致男性不育的重要因素，其在男性不育患者中占比約3%，在無精癥患者中達(dá)到約12%，然而半個(gè)多世紀(jì)以來人們對于克氏綜合征產(chǎn)生機(jī)制仍不清楚。人們普遍認(rèn)為克氏綜合征的產(chǎn)生是隨機(jī)的，有報(bào)道提示克氏綜合征產(chǎn)生與母親年齡有關(guān)，然而仍有約一半的克氏綜合征患者與父源因素相關(guān)。相較于常染色體異常相關(guān)疾病中父源因素僅占約10%，克氏綜合征的產(chǎn)生具有較強(qiáng)的父源因素。

　　2021年5月12日，中科院動物所李衛(wèi)研究員與山東大學(xué)陳子江院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在The EMBO Journal上發(fā)表題為Paternal USP26 Mutations Raise Klinefelter Syndrome Risk in the Offspring of Mice and Humans的研究論文。在國際上首次揭示克氏綜合征產(chǎn)生的“非經(jīng)典孟德爾遺傳模型”，鑒定出USP26基因異常是克氏綜合征患者子*產(chǎn)生的關(guān)鍵基因。

　　首先，依托山東大學(xué)“生殖資源庫”篩選108例克氏綜合征患者和100例正常生育男性對照的血液樣本進(jìn)行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)克氏綜合征患者當(dāng)中大部分潛在突變集中在X染色體，并且USP26在克氏綜合征患者中突變頻率最高。接下來，為了深入探討USP26基因突變是如何產(chǎn)生克氏綜合征子*的分子調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Usp26敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Usp26敲除雄鼠生育力隨年齡增加逐漸降低，并產(chǎn)生部分“類克氏綜合征”子*，性染色體核型為“XXY”。在精母細(xì)胞中，USP26主要定位于X染色體上，其可以調(diào)節(jié)聯(lián)會復(fù)合體相關(guān)蛋白TEX11的泛素化水平，影響其蛋白的穩(wěn)定性。Usp26敲除導(dǎo)致TEX11蛋白水平降低，導(dǎo)致性染色體無法正常聯(lián)會配對，引起第一次減數(shù)分裂中性染色體無法正確分離并產(chǎn)生較高比例的XY型精子，進(jìn)而極大的增加了子*出現(xiàn)類似克氏綜合征小鼠的風(fēng)險(xiǎn)。

　　研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在正常可育男性精子中進(jìn)行性染色體的FISH檢測，發(fā)現(xiàn)攜帶USP26突變正常男性，存在較高頻率的XY型精子，并鑒定出兩個(gè)父源因素相關(guān)克氏綜合征家系，其父親攜帶USP26突變。綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了父源USP26相關(guān)突變，可以增加產(chǎn)生子*克氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，揭示了一種非經(jīng)典孟德爾遺傳規(guī)律產(chǎn)生克氏綜合征的分子機(jī)制。該項(xiàng)工作打破了以往克氏綜合征隨機(jī)產(chǎn)生的觀點(diǎn)，為克氏綜合征的產(chǎn)生機(jī)制提供了一個(gè)全新視角，也為臨床上克氏綜合征的防治提供了新的診療靶點(diǎn)和預(yù)防干預(yù)措施。

　　中科院動物所劉超博士，山東大學(xué)劉洪彬博士和張浩波博士以及中科院動物所王麗娜博士為本論文的共同第一作者，李衛(wèi)研究員和陳子江院士為共同通訊作者。本項(xiàng)工作受到UC Riverside陳琦教授、中科院動物所高飛研究員、武漢大學(xué)羅孟成教授和中科院生化細(xì)胞所李勁松研究員的大力支持。