李力仙

不同的組織器官由于結(jié)構(gòu)和功能上的差別，缺血和再灌注損傷時(shí)的表現(xiàn)及損傷特點(diǎn)也有所不同。腦組織的活動(dòng)主要依靠葡萄糖的有氧氧化提供能量，它是一個(gè)對(duì)缺氧最敏感的器官，一旦腦缺血達(dá)到一定程度，再灌注不僅不能使缺血區(qū)的代謝和機(jī)能得以恢復(fù)，反而能加重腦水腫、擴(kuò)大腦梗塞灶，此種損傷作用稱為腦缺血再灌注損傷。因此，Siosjǒ^[1]稱腦缺血后再灌注為一把雙刃利劍，它既能挽救頻臨梗死的細(xì)胞，又可加重缺血細(xì)胞的損傷。以往對(duì)腦缺血再灌注損傷機(jī)制的研究主要集中于自由基、興奮性氨基酸的釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣超載等方面，而較少涉及免疫系統(tǒng)的作用，因以前認(rèn)為：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)缺乏淋巴管系統(tǒng)；（2）CNS內(nèi)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ型和Ⅱ型抗原表達(dá)水平低;（3）血腦屏障構(gòu)成了循環(huán)血細(xì)胞進(jìn)入CNS的障礙^[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)CNS和免疫系統(tǒng)間存在特有的解剖關(guān)系，血腦屏障的選擇通透性可以使一些免疫活性細(xì)胞穿越血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，將免疫信息傳遞給CNS，血腦屏障的選擇通透性對(duì)CNS細(xì)胞微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和免疫因子具有調(diào)節(jié)作用，研究證實(shí)CNS具有與其它器官系統(tǒng)相同的抗原呈遞、抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子合成和細(xì)胞吞噬過程^[3]。很多證據(jù)表明腦缺血再灌注后腦組織局部過度的炎癥反應(yīng)是造成再灌注損傷的主要原因之一，免疫機(jī)制，尤其是免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視,現(xiàn)綜述如下：

一、與腦缺血再灌注損傷有關(guān)的免疫細(xì)胞

1、星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)數(shù)量最多，與神經(jīng)元之比是10：1。星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的關(guān)系十分密切，除物理支持、生化代謝和絕緣作用外，抗原呈遞和分泌細(xì)胞因子也是很重要的方面。它能表達(dá)MHCⅠ類和Ⅱ類抗原、ICAM-1^[4]、IL-1β^[5]、TNF-α、IL-6^[6]等參與缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)。

2．小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少，約占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的11%。與CNS內(nèi)的其它類型細(xì)胞不同，現(xiàn)在通常認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞起源于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，在血腦屏障發(fā)育成熟前進(jìn)入CNS，是CNS的巨噬細(xì)胞。腦缺血或缺血再灌注后小膠質(zhì)細(xì)胞迅速激活^[7]，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后開始增殖并在損傷部位聚集，促進(jìn)幾種表面分子的表達(dá)，包括MHCⅠ類和Ⅱ類抗原、APP以及IL－1β、TGF－β1等細(xì)胞因子。在超微結(jié)構(gòu)方面，小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成吞噬細(xì)胞除去壞死的神經(jīng)元，但能保持存活神經(jīng)元的完整性。就功能而言，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活具有雙重作用：一方面，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，釋放活性氧自由基、一氧化氮、蛋白酶和炎性細(xì)胞因子等^[8]，用藥物抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可以明顯減輕細(xì)胞死亡和組織損傷的范圍；另一方面，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可通過分泌因子來促進(jìn)組織修復(fù)，如TGF－β1可抑制組織損傷，同時(shí)限制星形膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕的形成^[9]。

3、白細(xì)胞（本文指中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞）

Garcia等^[10]報(bào)道白細(xì)胞于缺血后30分鐘即可進(jìn)入腦組織；Barone等^[11]發(fā)現(xiàn)腦缺血后再灌注實(shí)際上增加了進(jìn)入缺血鼠腦的中性粒細(xì)胞的數(shù)量：在持續(xù)性大腦中動(dòng)脈閉塞24小時(shí)后，每克鼠腦中含有約60萬個(gè)中性粒細(xì)胞；在大腦中動(dòng)脈閉塞3小時(shí)，再灌注21小時(shí)后每克鼠腦內(nèi)有近2百萬個(gè)中性粒細(xì)胞。Mackay等^[12]用線栓法大鼠腦缺血再灌注病理模型觀察NIF對(duì)再灌注損傷的影響：他們于缺血2小時(shí)后再灌注，于再灌注開始后即刻、2小時(shí)、4小時(shí)分別給予NIF（1.5mg/kg.IV），發(fā)現(xiàn)NIF能明顯減少缺血半球的腦梗塞體積、腦水腫及神經(jīng)病學(xué)癥狀。許多研究表明抑制白細(xì)胞功能對(duì)單純?nèi)毖阅X損傷沒有影響，卻能有效減少缺血再灌注損傷^[13]。越來越多的證據(jù)表明白細(xì)胞在腦缺血再灌后的繼發(fā)性損傷中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用^[14]。白細(xì)胞對(duì)缺血再灌注腦組織的損傷作用包括以下幾個(gè)方面：（1）影響微循環(huán) del Zoppo等^[15]發(fā)現(xiàn)狒狒大腦中動(dòng)脈閉塞3小時(shí)，再灌注1小時(shí)后，4.7%的微血管被白細(xì)胞完全阻塞；3.5%的微血管被部分阻塞。（2）破壞血腦屏障，加重腦水腫 粘附聚集于微血管內(nèi)的白細(xì)胞能釋放自由基、蛋白水解酶及其它有害物質(zhì)，損害血管壁，增加血管通透性，破壞血腦屏障。（3）直接損害神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞 大量的白細(xì)胞在局部微血管內(nèi)聚集后浸潤(rùn)到腦組織中，釋放溶酶體酶，使組織蛋白水解破壞，產(chǎn)生自由基和不飽和脂肪酸引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。浸潤(rùn)到腦組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞還能分泌細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-8、MIP-1等，這表明：一旦白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位后，就可以募集更多的白細(xì)胞，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活^[16、17]。

二、與腦缺血再灌注有關(guān)的細(xì)胞因子。

細(xì)胞因子是指由活化的免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)的小分子多肽，是除免疫球蛋白和補(bǔ)體外的另一類非特異性免疫效應(yīng)物質(zhì)。按細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)過程中的作用可將其分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。

（一）促炎細(xì)胞因子

1、TNF-α

TNF-α是一種多功能的細(xì)胞因子，腦缺血再灌注損傷后可由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞和侵入的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌^[18]。Liu等^[19]發(fā)現(xiàn)大鼠局灶性腦缺血后3～6小時(shí)神經(jīng)元表達(dá)TNF-α，12小時(shí)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；給大鼠腦皮質(zhì)注射TNF-α后，24小時(shí)內(nèi)局部毛細(xì)血管中大量白細(xì)胞附壁（多為中性粒細(xì)胞），很多已侵入內(nèi)皮下層，提示TNF-α可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞在急性期進(jìn)入缺血損傷的腦組織。Barone等^[20]證實(shí)大鼠腦缺血前24小時(shí)腹腔注射TNF-α可明顯加重缺血損傷；缺血前0.5小時(shí)及缺血后3～6小時(shí)內(nèi)注射TNF-α單克隆抗體或可溶性TNF-αⅠ型受體，均能減輕腦損傷。最近Lavine等^[21]發(fā)現(xiàn)大鼠局灶腦缺血再灌注的早期TNF-α迅速而短暫地釋放入血，而血中的TNF-α抗體可保護(hù)腦組織免受再灌損傷。從上述結(jié)果可以看出TNF-α在腦缺血再灌注損傷中起重要作用。

研究表明TNF-α可能是通過下述方式參與腦損傷的：（1）激活PLA₂ TNF-α能激活腦內(nèi)的PLA₂^[22－24] 。腦組織含有大量磷脂成分，而PLA₂是水解細(xì)胞膜磷脂的關(guān)鍵酶。神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的水解可使細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變，由此導(dǎo)致細(xì)胞的破壞，同時(shí)釋放大量的AA。AA在脂氧酶作用下合成白三烯，增加血腦屏障的通透性。AA在環(huán)加氧酶、過氧化酶和血栓素合成酶的作用下合成（TXA₂，它是目前所知體內(nèi)合成的最強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì)，較血管緊張素Ⅱ的血管收縮效應(yīng)強(qiáng)100倍，可造成血管損傷和血流供給障礙。AA在代謝的過程中可產(chǎn)生大量的氧自由基。PLA₂還可催化PAF的生成。氧自由基和PAF均能造成腦組織的嚴(yán)重?fù)p傷；（2）激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 TNF－α對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞有趨化作用^[25]，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞“呼吸爆發(fā)”，產(chǎn)生大量有害物質(zhì)；（3）對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用 TNF-α可刺激VEC合成和表達(dá)IL-1、IL-8、ICAM-1、ELAM-1和凝血因子Ⅷ^[26、27]；促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；一方面，抑制C蛋白通路即VEC表面的抗凝作用；另一方面，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子樣活性，導(dǎo)致血管口徑變小，血管內(nèi)血栓形成，造成血流量不同程度減少。TNF-α能誘導(dǎo)VEC合成PAF。PAF和IL-8均可趨化中性粒細(xì)胞損傷VEC，導(dǎo)致血管通透性增加。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：培養(yǎng)的VEC經(jīng)TNF-α處理后，其形態(tài)發(fā)生明顯改變，細(xì)胞重疊，肌動(dòng)蛋白絲重新排列，纖維蛋白連接丟失；高濃度的TNF-α能抑制VEC增殖，甚至殺傷VEC；（4）TNF-α與其他細(xì)胞因子的相互作用 TNF-α并非單獨(dú)發(fā)揮作用而是與其它細(xì)胞因子彼此形成相互作用的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)：TNF-α能誘導(dǎo)IL-1、IL-8、單核細(xì)胞趨化因子和PAF等炎性細(xì)胞因子的合成釋放，并通過這些介質(zhì)影響幾乎所有的免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)和組織損傷^[28]；（5）增強(qiáng)腦內(nèi)β受體活性 TNF-α能增強(qiáng)腎上腺素能β受體的活性。腎上腺素能β受體是啟動(dòng)能量代謝的重要途徑之一，β受體同腺苷酸結(jié)合蛋白－腺苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度上升，激活cAMP依賴的蛋白激酶C，導(dǎo)致一系列代謝活動(dòng)的變化，最終促進(jìn)腦內(nèi)高能量代謝狀態(tài)，造成乳酸在腦內(nèi)的積聚，產(chǎn)生酸中毒。酸中毒能促進(jìn)鈉離子進(jìn)入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，引起滲透性水腫；（6）通過影響物質(zhì)代謝、介導(dǎo)多器官衰竭和發(fā)熱等作用加重腦損傷。

近年來的研究也證明TNF-α具有神經(jīng)保護(hù)作用。Cheng等^[29]發(fā)現(xiàn)TNF-α能保護(hù)培養(yǎng)的胎鼠海馬皮層和間隔的神經(jīng)元對(duì)抗興奮性氨基酸的毒性作用和葡萄糖缺乏引起的損傷。Bruce等^[30]發(fā)現(xiàn)TNF受體基因敲除小鼠腦缺血后神經(jīng)損傷明顯加重，腦細(xì)胞抗氧化酶減少，表明TNF-α可能在腦缺血的某些階段參與抗氧化機(jī)制?？梢?，TNF-α在腦缺血再灌注損傷后也表現(xiàn)出多種保護(hù)性作用，但具體機(jī)制尚不明確。

2、IL-1β

IL-1β是一種分子量為17KD的多肽，腦缺血再灌注損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞可以分泌IL-1β^[31]。許多研究表明腦缺血再灌注后IL-1βmRNA表達(dá)迅速升高。Minami等^[5、32]用Northern blot方法發(fā)現(xiàn)大鼠前腦缺血15分鐘及再灌注15分鐘～4小時(shí)IL-1βmRNA表達(dá)明顯增加，隨后用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)再灌注30分鐘后膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞表達(dá)IL-1βmRNA。Wang等^[33]觀察到自發(fā)性高血壓大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞60分鐘，再灌注1小時(shí)，IL-1βmRNA開始表達(dá)，6小時(shí)達(dá)高峰，48小時(shí)表達(dá)下降。在全腦缺血30分鐘,再灌注3～7天內(nèi)原位雜交未發(fā)現(xiàn)IL-1β表達(dá)^[34]。Saito等^[35]發(fā)現(xiàn)沙土鼠全腦缺血10分鐘，再灌注3～6小時(shí)IL-1β蛋白水平升高（ELISA法）。腦缺血再灌注后腦內(nèi)IL-1βmRNA表達(dá)和蛋白含量增加表明缺血再灌注可誘導(dǎo)IL-1β合成。腦室內(nèi)注射低劑量IL-1β（5～10ng）即能加重大鼠缺血性腦損傷，增加梗塞面積、腦水含量和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)的白細(xì)胞數(shù)量；使用IL-1β抗體、IL-1阻斷劑ZnPP、IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）均能減輕腦缺血再灌注后腦梗塞的體積，炎癥反應(yīng)和腦水腫的程度^{[5、31、36-38]}，提示IL-1β在腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。IL-1β可能是通過下述機(jī)制發(fā)揮損傷作用的：（1）促進(jìn)炎癥反應(yīng) 腦缺血再灌注后，IL-1β的釋放能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)白細(xì)胞的浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的白細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)能加重炎癥反應(yīng)。其次，IL-1β促進(jìn)不同的細(xì)胞合成炎性細(xì)胞因子IL-8、TNF-α、克隆刺激因子和IL-1β自身。IL-1β促炎作用的另一重要環(huán)節(jié)是激活腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過多種途徑參加腦內(nèi)炎癥反應(yīng)^[39]；（2）促進(jìn)自由基的釋放 自由基被認(rèn)為是腦缺血損傷的重要介質(zhì)。IL-1β能促進(jìn)花生四烯酸的代謝，在花生四烯酸代謝成前列腺素和白三烯的過程中可生成氧自由基；同時(shí)IL-1β能促進(jìn)一氧化氮的合成^[40]。氧自由基和一氧化氮均可引起腦損傷^[39]；（3）增強(qiáng)興奮性氨基酸的作用 IL-1ra能減輕興奮性氨基酸引起的神經(jīng)元損傷，提示內(nèi)源性IL-1直接或間接增強(qiáng)興奮性氨基酸的腦損傷作用。體外研究發(fā)現(xiàn)IL-1β能抑制離體海馬腦片NMDA受體介導(dǎo)的長(zhǎng)效動(dòng)作電位^[41]。目前有關(guān)IL-1β影響興奮性氨基酸釋放、再攝取作用的具體環(huán)節(jié)和機(jī)制尚不清楚；（4）參與發(fā)熱反應(yīng) IL-1β是一種內(nèi)源性致熱原，其引起的發(fā)熱作用與IL-1RⅡ有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腦溫升高能明顯加重腦缺血再灌注損傷的程度^[42]；（5）降低腦血流量 IL-1β是白細(xì)胞的趨化因子，此外它還能誘導(dǎo)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞合成ICAM-1、E-selectin等粘附分子^[43]，使白細(xì)胞積聚于微血管內(nèi)；另一方面，IL-1β誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞促凝血因子的產(chǎn)生，抑制抗凝血因子的活性，促進(jìn)血管內(nèi)血栓的形成，減少梗塞周邊區(qū)血流。

腦室內(nèi)注射IL-1β或體外培養(yǎng)的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞中加入IL-1β可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞增生和局部血管再生，NGF的合成；IL-1ra能抑制大鼠腦損傷后神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和膠質(zhì)細(xì)胞的增生^[44]，提示IL-1β具有增強(qiáng)神經(jīng)元的抗損傷和促進(jìn)修復(fù)的作用。

3．IL-8

IL-8是分子量8-10KD的多肽，在CNS內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在IL-1β、TNF-α作用下可分泌IL-8^[45]。IL-8對(duì)中性粒細(xì)胞的作用是多方面的，包括：誘導(dǎo)形狀變化，釋放溶酶體酶，誘導(dǎo)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫，生成生物活性脂以及增加粘附分子在中性粒細(xì)胞上的表達(dá)等^[46]。

Matusmoto等^[47]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注后6小時(shí)腦勻漿內(nèi)的IL-8濃度顯著升高，血漿水平?jīng)]有變化；再灌注早期應(yīng)用抗IL-8抗體治療可明顯減輕再灌注6小時(shí)后的腦水腫和12小時(shí)后的腦梗塞范圍。Yamaski等^[48]用大鼠腦缺血模型發(fā)現(xiàn)單純?nèi)毖獩]有再灌注不能引起腦內(nèi)IL-8的升高。kossmann等^[49]發(fā)現(xiàn)腦創(chuàng)傷后腦脊液中升高的IL-8能促進(jìn)NGF的產(chǎn)生，表明IL-8也有一定的保護(hù)作用。總之，IL-8在腦缺血再灌注損傷中起重要作用，但其作用機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。

二、抗炎細(xì)胞因子

1、IL-1ra

IL-1ra是分子量為17KD的多肽，在結(jié)構(gòu)上與IL-1相似，能與IL-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1受體，但不引起信號(hào)傳導(dǎo)^[50]。分泌IL-1的細(xì)胞同樣可以分泌IL-1ra^[51]，CNS內(nèi)廣泛存在其表達(dá)區(qū)域^[52] 。腦缺血再灌注后，腦內(nèi)IL-1ra mRNA和蛋白含量升高；局部或全身應(yīng)用IL－1ra能減輕腦缺血再灌注損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用^{[39、51、53－56]}。IL-1ra發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)理是與IL-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1受體，但不產(chǎn)生任何IL-1樣的生物學(xué)效應(yīng)。

2、IL-6

T細(xì)胞（主要是TH₂）、B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均能分泌IL-6。Saito等^[35]發(fā)現(xiàn)沙土鼠腦內(nèi)的IL-6水平在腦缺血再灌注的早期升高，他們認(rèn)為這可能與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)；而IL-6水平的持續(xù)性升高可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌IL-6有關(guān)。Maeda等^[57]的研究表明：培養(yǎng)的鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)歷缺氧/再給氧后，以時(shí)間依賴性的方式促進(jìn)IL-6的生成，IL-6的轉(zhuǎn)錄發(fā)生在缺氧期和再給氧的早期，而IL-6的合成和釋放則發(fā)生于再給氧期，支持了Saito的結(jié)論。有些學(xué)者認(rèn)為IL-6是一種促炎因子，能參與T、B淋巴細(xì)胞的成熟和分化，促進(jìn)急性期反應(yīng)蛋的合成等，但它在CNS內(nèi)的促炎作用較弱，相反對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用^[58-61]。IL-6的神經(jīng)保護(hù)作用可能與下述機(jī)制有關(guān)：（1）促進(jìn)NGF的分泌^[49、62]；（2）對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性。直接注射IL－6到大鼠腦內(nèi)，可減弱NMDA對(duì)紋狀體膽堿能神經(jīng)元造成的損傷；而且它能促進(jìn)大鼠中腦部位的兒茶酚胺神經(jīng)元、前腦膽堿能神經(jīng)元及海馬神經(jīng)元的存活^[59、63]；（3）抑制TNF-α和IL-1β的合成^[64]；促進(jìn)抗炎因子IL－1ra和可溶性TNFⅠ型受體的生成^[65、66]、對(duì)抗IL-1和TNF-α的生物學(xué)作用；（4）通過與邊緣系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸的相互作用促進(jìn)CRH的釋放，提高血中ACTH和皮質(zhì)激素的濃度^{[67、68]}，在一定程度上抑制缺血再灌注的炎癥反應(yīng)。

IL-6水平的升高具有神經(jīng)保護(hù)作用，但當(dāng)IL-6升高超過一定的限度后也可造成損害作用，如IL-6轉(zhuǎn)基因鼠（星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)表達(dá)高水平的IL-6）表現(xiàn)出較嚴(yán)重的神經(jīng)變性癥狀，如行為異常、震顫、共濟(jì)失調(diào)及驚厥發(fā)生^[69、70]，并表現(xiàn)出血腦屏障的結(jié)構(gòu)缺陷^[71]。

3．IL-4和IL-13

IL-4和IL-13同為活化的T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它們的基因緊密聯(lián)鎖，蛋白質(zhì)有30%的同源性，在調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的功能方面具有相似的生物活性^[72]。它們主要的生物學(xué)功能如下：（1）調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的功能，下調(diào)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的合成，對(duì)于具有抗炎作用的IL-1ra及IL-1Ⅱ型受體（可結(jié)合IL-1但沒有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能）的表達(dá)有促進(jìn)作用^[73、74]。它們下調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性和炎癥活性，但對(duì)其呼吸爆發(fā)沒有影響，并不影響甚至上調(diào)它們的APC功能^[75、76]。它們抗炎作用的意義在于它們可以阻止IL-1β和TNF-α等誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化和隨之而來的炎癥部位白細(xì)胞浸潤(rùn)等一系列過程，但同時(shí)能維持或促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的APC功能，抑制炎癥過程中巨噬細(xì)胞分泌超氧化物 ^[77]，促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)甘露糖受體（MMR，該受體使巨噬細(xì)胞通過清除溶酶體和吞噬微生物而保護(hù)組織免受損害）。（2）誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體；誘導(dǎo)B細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)。（3）強(qiáng)烈地抑LPS、IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，抑制它們下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血栓調(diào)節(jié)因子的功能從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞免受炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的前凝血樣變化。

目前還沒有關(guān)于IL-4和IL-13與腦缺血再灌注損傷之間相互關(guān)系的報(bào)道，但我們推測(cè)腦缺血再灌損傷后IL-4和IL-13在腦內(nèi)含量也可能較正常升高，因?yàn)椋海?）機(jī)體免疫系統(tǒng)具有自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能，腦缺血再灌注后大量炎性細(xì)胞在損傷部位聚集，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子。機(jī)體為了維持自身的穩(wěn)定、保護(hù)組織器官的功能必然要抑制過度的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，而IL-4和IL-13是主要的抗炎細(xì)胞因子之一。（2）腦內(nèi)正常情況下有T細(xì)胞存在^[78]，成為IL-4和IL-13分泌的物質(zhì)基礎(chǔ)。已經(jīng)證實(shí)：在過敏性腦脊髓炎自發(fā)性恢復(fù)的過程中，TH₂細(xì)胞因子（IL－4、IL－10、IL－13）在腦內(nèi)表達(dá)選擇性上調(diào)^[79]。IL-4和IL-13在腦缺血再灌注損傷過程中的變化尚需實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

4．IL-10

體外實(shí)驗(yàn)中IL-10可以抑制單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、TNF-α、IL-6^{[80、81]}。在體內(nèi)IL-10發(fā)揮廣泛的抗炎作用，可以抑制IL-1～9、TNF-α、IFN-r等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)還能促進(jìn)有抗炎作用的IL-1ra的合成^[82] ，使機(jī)體內(nèi)源性抗炎機(jī)制加強(qiáng)，有利于炎癥的消除。

Zhai 等^[83]于97年首次報(bào)道在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后6小時(shí)檢測(cè)到IL-10 mRNA表達(dá)；Seper等^[84]于98年報(bào)道IL-10能減輕大鼠局灶腦缺血后的繼發(fā)性損傷，提示IL-10參與了腦缺血后的免疫抑制。

腦缺血再灌注損傷后免疫細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的作用已被公認(rèn)，許多促炎細(xì)胞因子的抗體或拮抗劑已經(jīng)初步試用于臨床，取得了良好療效，如IL-1ra具有副作用小^[85]，療效確實(shí)的特點(diǎn)。但對(duì)抗炎細(xì)胞因子特別是IL-10、IL-4和IL-13在腦缺血再灌注損傷中的作用的研究還處于起步階段，對(duì)這些抗炎細(xì)胞因子的深入研究必將有助于腦血管疾病的治療。

參考文獻(xiàn)：見發(fā)表文章的雜志