本文摘自中國專家對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)抗血栓藥物治療的共識。讓我們來看看復(fù)發(fā)性流產(chǎn)醫(yī)生常用的抗凝藥物。

1、普通肝素（unfractioned heparin，UFH）

UFH是從豬腸粘膜或牛肺等動物組織中提取精制的硫酸氨基葡聚糖混合物，相對分子質(zhì)量范圍為3 000 000~30 000 000 [26]只有相對分子質(zhì)量較低的成分才具有較強(qiáng)的抗凝作用。UFH主要通過與AT結(jié)合間接發(fā)揮抗凝作用，對FIIA和FXA活性具有相同的抑制能力，UFH抗凝作用FXa/FIIA為1:1。除了抑制FXA、UFH除了FIIA活動外，還能抑制FIXA和FXIA的活動。UFH需要靜脈滴注，其血漿半衰期為1~2 h [27]。停藥后一般為4~6 h凝血功能恢復(fù)正常。UFH大多通過網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)去除降解，少量通過腎臟排泄，UFH不能通過胎盤屏障[27]。UFH主要用于VTE的防治(推薦級別D，證據(jù)級別5)。

2、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

LMWH是UFH裂解后硫酸葡萄糖胺聚糖鏈的混合物，相對分子質(zhì)量相對較小，一般相對分子質(zhì)量范圍為3 000 000~6 500 000[28]。LMWH的抗FXA/FIIA為4:1~2:與UFH相比，LMWH具有抗凝效果好、出血風(fēng)險小等優(yōu)點。此外，體外研究表明，LMWH還具有抑制抗磷脂抗體譜（antiphospholipid antibodies，aPLs）免疫反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡等生物學(xué)作用[29-31]。

LMWH血漿半衰期為3~7 h(不同類型的LMWH半衰期不同)，一般停藥后12~24 h凝血功能恢復(fù)正常[31]。LMWH皮下注射生物利用率高，90%以上，主要通過腎臟排泄，相對分子質(zhì)量較大的也可通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。因此，當(dāng)腎功能不全患者使用LMWH時，藥物可能會在體內(nèi)積累。應(yīng)進(jìn)行抗XA活性監(jiān)測，及時調(diào)整劑量。同時，可選擇相對分子質(zhì)量較高的LMWH，減輕腎臟負(fù)擔(dān)[33]。LMWH不能像UFH一樣通過胎盤屏障，也主要用于VTE的防治。LMWH目前是妊娠抗凝治療的首選藥物(推薦級A，證據(jù)級1b)。

3、磺達(dá)肝癸鈉

磺達(dá)肝貴鈉是第一種人工合成的選擇性FXA抑制劑，不含動物成分[34-35]，相對分子質(zhì)量為1 700 000?；沁_(dá)肝貴鈉1:1的比例與AT上的戊糖結(jié)構(gòu)相結(jié)合，抑制因子FXA的活性，但這種結(jié)合是可逆的。當(dāng)磺達(dá)肝貴鈉激活一個分子的AT時，它會釋放并與其他AT分子結(jié)合，使AT抑制因子FXA的速率增加約300倍，起到間接的抗凝作用。但磺達(dá)肝貴鈉并不影響AT對凝血酶的抑制，與血小板也沒有相互作用。生物利用度極高(100%)，半衰期17~21 h，未經(jīng)肝臟*謝，大多以原形式通過腎臟排泄[35]，因此禁止用于肌酐清除率20 mL/min嚴(yán)重腎功能不全者。

磺達(dá)肝貴鈉相對分子質(zhì)量小，可少量通過胎盤，出血風(fēng)險相當(dāng)于LMWH，一般預(yù)防劑量不需要常規(guī)實驗室監(jiān)測，很少誘發(fā)血小板減少，劑量固定，治療窗口寬，主要用于VTE防治[36]，特別是骨關(guān)節(jié)、脊髓手術(shù)圍手術(shù)VTE防治[37-38]?？紤]到胎兒的安全性不是首選，但在以下情況下，可以選擇磺達(dá)肝貴鈉*替UFH或LMWH（推薦級別D，證據(jù)級別5）：①使用UFH或LMWH出現(xiàn)中到重度肝功能損傷；②有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；③絨毛膜下血腫較大[39-42]。

4、維生素K拮抗劑

以華法林為*表，華法林是間接多靶點抗凝劑，可抑制維生素K依賴的凝血因子（II、VII、IX與X）抗凝作用的活性。華法林起效緩慢，半衰期長，易受藥物和食物的影響[43]。單獨使用時，由于需要先耗盡依賴維生素K的凝血因子，如果需要快速發(fā)揮抗凝作用，應(yīng)與肝素或新型口服抗凝劑重疊一段時間，才能發(fā)揮穩(wěn)定的抗凝作用。

由于個體差異較大，使用華法林時需要定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。一般建議將INR控制在2.0~3.0之間，預(yù)防性抗凝建議將INR控制在1.5~2.5之間。華法林是非妊娠期長期抗凝治療的常用藥物，但通過胎盤屏障，妊娠早期應(yīng)用可引起“胎兒華法林綜合征”[44]，因此應(yīng)避免妊娠早期使用，妊娠中晚期不能耐受其他抗凝藥物或其他抗凝藥物無效（如AT缺陷，可產(chǎn)生肝素抵抗）可考慮使用華法林 (推薦級B，證據(jù)級2b)[45]。

5、新型口服抗凝劑

包括沙班和達(dá)比加群酯。沙班（如利伐沙班、艾多沙班、阿星沙班等）是口服FXA直接抑制劑，不依賴抗凝血酶，可直接與FXA活性部位結(jié)合，效果快，峰值濃度一般為2~4 h，生物利用率高(80%~100%)，半衰期5~9 h，肝臟*謝約2/3，1/3通過腎臟清除[46]。達(dá)比加群酯是一種口服單靶點直接抗凝血酶抑制劑，其前體藥物被酯酶水解，產(chǎn)生達(dá)比加群，發(fā)揮抗凝作用，達(dá)到峰值時間為0.5~2 h，半衰期為12~14 h，多以原型通過腎臟排泄，因此對于老年人和腎功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

近年來，由于新型口服抗凝劑效果快，安全范圍廣，出血風(fēng)險相對較低，使用方便，一般不需要根據(jù)身體質(zhì)量調(diào)整劑量，廣泛應(yīng)用于非孕期血栓栓塞性疾病的防治。但妊娠/哺乳期的安全性尚不明確，因此不建議在妊娠和哺乳期使用[47]（推薦級別D，證據(jù)級別5）。表1是各種常用抗凝劑的主要作用機(jī)制、半衰期、成人VTE的常規(guī)預(yù)防和治療劑量以及實驗室監(jiān)測方法[48-51]。