多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM)是漿細胞的惡性腫瘤，瘤細胞浸潤骨髓導(dǎo)致骨質(zhì)破壞以及骨髓功能衰竭。MM發(fā)病率占血液腫瘤的第二位。在美國，男性MM的平均發(fā)病年齡為62歲（75%病人年齡超過70歲），女性MM的平均發(fā)病年齡為61歲（79%患者年齡超過70歲）。我國MM患者的中位發(fā)病年齡在57-58歲左右，較西方國家年輕。既往多發(fā)性骨髓瘤治療的療效差，治療目標以疾病控制為主。近10年是多發(fā)性骨髓瘤臨床和基礎(chǔ)研究快速發(fā)展的10年，骨髓瘤治療進入了“新藥”時*，新的抗骨髓瘤靶向藥物不斷涌現(xiàn)。根據(jù)SEER的報道，骨髓瘤的5年生存率由1975年的25%上升至2003年的34%，這歸功于新的有效治療方案。骨髓瘤患者的治療療效以及存活時間不斷得到改善，骨髓瘤的治療目標由控制疾病轉(zhuǎn)向追求治愈。

小于65歲適合移植的初治多發(fā)性骨髓瘤患者的治療

對于這些年輕骨髓瘤患者，現(xiàn)提倡的最新治療模式是3-6個療程不含馬法蘭的誘導(dǎo)治療，然后予以大劑量馬法蘭聯(lián)合自體造血干細胞移植，移植后再予以鞏固治療加深緩解深度，并維持治療延長CR持續(xù)狀態(tài)以達到長生存的目的。以這種策略整體治療患者5年生存率可達到80%，而且在一些低?；颊咧锌赡苓_到治愈的目標。

誘導(dǎo)治療

VAD（長春新堿+吡柔吡星+地塞米松）曾經(jīng)是年輕骨髓瘤患者移植前誘導(dǎo)的標準方案。雖然該方案有效率為60%左右，但CR率小于10%，而移植前CR率與移植后療效密切相關(guān)。1999年新藥應(yīng)用以來，含新藥的方案誘導(dǎo)治療的CR率顯著優(yōu)于VAD方案。IFM2005-01試驗首次顯示含硼替佐米的方案（VD）作為誘導(dǎo)治療的療效顯著優(yōu)于VAD方案：兩者的CR/nCR分別為14.8% v 6.4%, ≥VGPR分別為37.7% v 15.1%。HOVON-65/GEMMG-HD4試驗比較PAD與VAD誘導(dǎo)治療顯示PAD可獲得更優(yōu)質(zhì)的緩解（CR/nCR 18% v 7%,≥VGPR 42% v 14%）。HOVON50試驗比較TAD與VAD誘導(dǎo)治療的療效也顯示TAD顯著優(yōu)于VAD。而以雷利度胺為基礎(chǔ)的方案誘導(dǎo)治療的CR/nCR為20-40%,≥VGPR為42-76%。因此，從2008年起，就提出VAD方案作為移植前的誘導(dǎo)方案已過時，而應(yīng)該采用含新藥的方案應(yīng)用于移植前誘導(dǎo)治療。

目前含新藥的方案應(yīng)用于移植前的誘導(dǎo)治療選擇眾多，有以沙利度胺為基礎(chǔ)，或以硼替佐米為基礎(chǔ)以及以雷利度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，或兩種新藥聯(lián)合方案。2藥聯(lián)合方案如VD, TD, Rd；3藥聯(lián)合方案如VTD, VCD, VRD, PAD；最新還推出4藥聯(lián)合方案VCRD。如何在眾多方案中選擇合適患者的誘導(dǎo)方案？

單純以沙利度胺為基礎(chǔ)的方案誘導(dǎo)CR偏低，與硼替佐米、雷利度胺為基礎(chǔ)的方案比較療效稍遜色。雷利度胺起效較慢，而且對造血干細胞有累積毒性，影響造血干細胞采集，因此，如使用含雷利度胺的方案進行誘導(dǎo)治療，需在3-4療程之內(nèi)進行自體造血干細胞采集。硼替佐米起效快，能快速緩解骨髓瘤相關(guān)癥狀如逆轉(zhuǎn)骨髓瘤引起的腎功能不全；緩解程度高，≥VGPR率達到60%左右；對造血干細胞無毒性；而且能克服遺傳學t(4;14)的不良預(yù)后。含硼替佐米的方案從2006年起就被NCCN推薦位移植誘導(dǎo)的一線方案，筆者認為含硼替佐米為基礎(chǔ)的方案作為誘導(dǎo)治療的優(yōu)點突出，因此推薦含硼替佐米的聯(lián)合方案為誘導(dǎo)治療的首選。

至于2藥、3藥、4藥聯(lián)合方案的選擇，從療效上考慮4藥優(yōu)于3藥，3藥優(yōu)于2藥聯(lián)合。但多藥聯(lián)合的毒副作用的發(fā)生率也隨之增高。因此需根據(jù)細胞遺傳學分層個體化治療。對高?；颊哌x擇多藥聯(lián)合，對低?；颊哌x擇2-3藥聯(lián)合。

造血干細胞移植

干細胞動員方案大劑量環(huán)磷酰胺3-5g/m²聯(lián)合G-CSF動員的有效率高，而且在動員的同時大劑量環(huán)磷酰胺還可以進一步加深緩解程度。絕大部分患者都能動員成功，達到CD34⁺細胞≥2.0*10⁶/Kg的最低干細胞需求。

移植預(yù)處理方案馬法蘭200mg/m²仍然是是標準的預(yù)處理方案。但對于一些高危的骨髓瘤患者有些中心建議在馬法蘭的基礎(chǔ)上聯(lián)合硼替佐米（BorHDM SCT）可進一步提高移植后完全緩解率，與歷史對照病例比較，可延長OS。但這些均是小樣本病例報道，硼替佐米在預(yù)處理中的作用仍需進一步探討。

單次移植vs. 雙次移植臨床試驗表明單次自體移植后不能獲得≥VGPR療效的患者可以從雙次移植中獲益。因此，目前的大多數(shù)專家認為對單次自體移植后不能獲得≥VGPR療效的患者6個月內(nèi)考慮進行二次移植。

早期移植vs. 晚期移植新藥出現(xiàn)之前，在疾病早期行自體移植在年輕骨髓瘤患者中的地位是不容置疑的。隨著新藥的出現(xiàn)，誘導(dǎo)治療的緩解率顯著提高可以與傳統(tǒng)治療時*的移植治療緩解率相媲美。由于新藥治療的緩解率如此之高，不少專家開始質(zhì)疑早期進行移植必要性。2個美國的臨床試驗顯示Rd以及VRD方案誘導(dǎo)治療后，是否進行早期移植的2-y OS并無顯著差異。因此，美國的專家主張只對高風險分層的患者進行早期移植，對于標準或中等危險分層的患者是否早期移植取決于患者自身的選擇。新藥年*早期移植還是晚期移植成為一個爭議性很大的議題。

為了解決這個爭議，目前有3個隨機對照試驗正在比較新藥時*是否還需要進行早期移植。其中1個試驗初步結(jié)果已在2011年公布，顯示早期移植組PFS顯著延長, 但OS在兩組間無差異。其余兩個試驗分別計劃入組1000例以及1500例患者，試驗正在進行中，目前尚無結(jié)果公布。

但是可以肯定的是，從來沒有一個臨床試驗表明晚期移植的OS會優(yōu)于早期移植。而且晚期移植與早期移植比較有諸多的缺點，首先，推遲移植時機而一直予以新藥維持治療的花費非常昂貴。以雷利度胺為例，1年Rd方案維持治療的費用就約等同于我國單次自體移植的醫(yī)療費用；其次，新藥長時間持續(xù)治療的毒副作用不亞于自體移植，自體移植的治療相關(guān)死亡率已從既往的6%下降至2%, 治療風險甚至低于新藥持續(xù)治療；再者，推遲移植時機可能因疾病難治、體能下降以及合并癥等因素喪失移植時機。以往的數(shù)據(jù)已表明，患者進行早期移植的可行率為95%，而到晚期移植時，可行率下降至75%。早期移植的平均TwiSTT時間（無癥狀，無治療，無治療毒性時間）顯著延長，提示早期移植患者的生存質(zhì)量要優(yōu)于晚期移植。綜合上述的考慮，筆者均認為，即使在新藥年*，早期移植仍然是年輕骨髓瘤患者的標準治療方案。

移植后鞏固治療

移植后鞏固治療是近年來提出的新理念。首先必須明確鞏固治療的概念，將鞏固治療和以往的維持治療區(qū)分開來。鞏固治療是指在移植后為了加深緩解程度，在短時間內(nèi)采用較強烈的方案治療。而維持治療是指在移植后為了維持緩解狀態(tài)，在長時間內(nèi)使用小劑量藥物進行治療。

50%的患者在ASCT后并不能獲得CR，鞏固治療在移植后可進一步加深緩解程度，減低腫瘤負荷?，F(xiàn)應(yīng)用于鞏固治療的方案有TD 、VTD 、VRD 、R 、Bortezomib 以及Carf-TD等方案。無論是單藥還是聯(lián)合方案鞏固治療均可使移植后CR率增加10%-35%。在GIMMEMA研究中，VTD鞏固治療使得分子學完全緩解率（molecular complete remission, mCR）高達60%，腫瘤負荷下降5個log。在多個臨床研究中，鞏固治療還可以進一步延長PFS。但鞏固治療還處于起步階段，很多問題仍有待解答，如鞏固治療的時機和患者的耐受性如何？什么是鞏固治療的最佳方案？單藥還是聯(lián)合用藥？最佳應(yīng)使用多少個療程？是否需要根據(jù)患者移植后的mCR狀態(tài)來決定是否進行鞏固治療？這些問題將有待于在未來的臨床試驗中得到解答。

移植后維持治療

臨床研究表明，曾經(jīng)獲得CR而在短時間內(nèi)喪失CR患者的預(yù)后比從未獲得CR的患者還要差。因此，與獲得CR相比維持CR更重要。大部分患者在ASCT后均會復(fù)發(fā)，因此需要通過維持治療來維持CR。

沙利度胺維持治療目前有5個RCT證實了移植后應(yīng)用沙利度胺維持治療對長期療效的影響。中位沙利度胺維持時間為7-30個月，中途斷藥率為13%-52%。5個試驗均顯示沙利度胺維持治療可延長PFS，但只有2個試驗顯示沙利度胺維持組的中位OS顯著延長。2012年一個包含非移植患者在內(nèi)的6個RCT的Meta分析顯示：沙利度胺維持組有延長OS的趨勢（p=0.07, HR 0.83, CI 0.67-1.02），而且這種趨勢在移植患者中更明顯（HR 0.82， CI 0.64-1.04）。但長期使用沙利度胺需考慮外周神經(jīng)炎、便秘、嗜睡等毒副作用，在國外還提示DVT發(fā)生增加，而且一旦沙利度胺維持治療后復(fù)發(fā)，將篩選出耐藥性較強MM患者，導(dǎo)致生存期縮短。

雷利度胺維持治療最近有2個臨床試驗（CALGB100104, IMF2005-02）應(yīng)用雷利度胺在移植后作維持治療。結(jié)果顯示雷利度胺維持組的PFS顯著優(yōu)于不維持組（41-46個月 vs. 23-27個月，p小于0.001）。更令人欣喜的是CALGB100104試驗中雷利度胺維持組顯示出OS的優(yōu)勢。雷利度胺維持治療的中斷用藥率為10-30%。但長期應(yīng)用雷利度胺作為維持治療也存在諸多問題，例如價格貴，有骨髓抑制、DVT以及第二腫瘤發(fā)生增加的風險。

硼替佐米維持治療 HOVON-65/GMMG-HD4試驗比較了移植后應(yīng)用硼替佐米與沙利度胺維持治療的療效。移植后沙利度胺維持組每日服用沙利度胺50mg, 硼替佐米維持組每2周予以1次硼替佐米1.3mg/m² IV，兩組維持治療的時間均為2年。結(jié)果顯示硼替佐米維持組的PFS優(yōu)于沙利度胺（35 vs. 28個月, HR 0.75, CI 0.62-0.90, p=0.002）。經(jīng)多因素分析，硼替佐米維持組的OS更長（HR 0.75, CI 0.77-1.00, p=0.049），尤其是對于高危患者，硼替佐米帶來的OS獲益更明顯。但該試驗移植前的誘導(dǎo)方案在兩維持治療組并不相同，硼替佐米維持組的誘導(dǎo)方案為PAD而沙利度胺維持組的誘導(dǎo)方案為VAD，因此，很難區(qū)分兩組長期生存的差異究竟是因為誘導(dǎo)治療的不同還是維持治療的效應(yīng)。因此，硼替佐米在移植后維持治療的作用有待于設(shè)計更優(yōu)的臨床試驗來驗證。

老年及不適合移植的初治多發(fā)性骨髓瘤患者的治療

誘導(dǎo)治療

在新藥出現(xiàn)之前，對于年齡>65歲或因其他合并癥不能耐受移植治療的初治骨髓瘤患者，MP方案是標準的治療方案。但MP方案的療效差，完全緩解率只有3%左右，中位生存期只有2-3年。隨著新藥沙利度胺、硼替佐米以及雷利度胺的出現(xiàn)，含新藥的方案如MPT（馬法蘭+潑尼松+沙利度胺）, CTDa（環(huán)磷酰胺+沙利度胺+減量地塞米松）, VMP（硼替佐米+馬法蘭+潑尼松）, VD（硼替佐米+地塞米松）, VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）, Rd（雷利度胺+小劑量地塞米松）, VRD（硼替佐米+雷利度胺+地塞米松）等已成為歐美國家首選的治療方案。

6個隨機臨床試驗顯示MPT方案一線治療非移植骨髓瘤患者的中位PFS為15-27.5個月，中位OS為29-51.6個月。VISTA試驗顯示VMP方案完全緩解率高達30%，中位PFS長達21.7-27.4個月，中位OS長達56.4個月，幾乎是MP傳統(tǒng)方案的一倍。美國東部腫瘤協(xié)作組推出的Rd方案2年生存率高達82%，老年病人可耐受性。這些新藥的出現(xiàn)使得老年及不適合移植的骨髓瘤患者的中位OS幾乎翻倍，患者的長期預(yù)后得到很大的改善。

維持治療

由于新藥的應(yīng)用使得老年骨髓瘤患者的誘導(dǎo)治療療效顯著提高以及生存期顯著延長，在這些病人中進行維持治療也被提到日程上來。

沙利度胺維持治療 3個隨機臨床試驗比較了應(yīng)用沙利度胺維持以及無維持治療對老年骨髓瘤病人長期療效的影響，3個臨床試驗顯示沙利度胺維持治療可延長無事件生存期（Event free survival，EFS），但只有1個臨床試驗顯示沙利度胺維持治療可帶來OS獲益。其他2個試驗中無OS獲益的原因分析有兩點：一，在這些臨床試驗中，沙利度胺維持治療的維持時間較短（7-13.2個月），主要是由于沙利度胺的毒副作用難以被老年患者長期耐受所導(dǎo)致；二、2個臨床研究均顯示沙利度胺維持的老年骨髓瘤患者在復(fù)發(fā)后的生存期縮短，提示沙利度胺維持治療使得復(fù)發(fā)后骨髓瘤治療難度加大。

雷利度胺維持治療目前只有MM015試驗研究了雷利度胺維持治療在老年骨髓瘤患者中的療效。 MPR-R維持治療組的中位PFS顯著延長至31個月，而MPR不維持組的中位PFS只有14個月，與MP不維持組PFS 13個月相比無顯著差異。MPR-R組PFS延長效應(yīng)的60%歸功于雷利度胺維持治療。但三組患者的4年OS率并無差別。

硼替佐米維持治療最新的GIMEMA試驗比較在老年骨髓瘤患者中VMPT誘導(dǎo)+VT維持治療至復(fù)發(fā) vs. VMP誘導(dǎo)+不維持治療的療效。結(jié)果顯示無論是PFS, TTNT還是OS，維持治療組均顯著優(yōu)于不維持組。VMPT-VT組5年生存率為61%， 而VMP組為51%（p=0.01）。該試驗首次顯示在老年骨髓瘤患者中維持治療可帶來長生存獲益。

基于上述的臨床試驗新進展，有專家表明對于體質(zhì)好，耐受性好的患者，含新藥的2藥或3藥方案誘導(dǎo)治療6-9個療程后予以維持治療將會成為新的老年骨髓瘤患者的治療模式。

老年患者的治療難點

1、目前的治療方案未能克服不良遺傳學異常給老年骨髓瘤患者所帶來的不良預(yù)后。

2013年最新IFM數(shù)據(jù)表明遺傳學異常仍然是老年初治骨髓瘤患者的主要預(yù)后因素。該分析包含了1890例老年初治骨髓瘤病例，結(jié)果顯示無論是否應(yīng)用含新藥的方案治療，t(4:14) 以及 del (17p)均與PFS以及OS顯著縮短相關(guān)。其他骨髓瘤組織的臨床試驗如MRC Myeloma IX，E4A03，VISTA，GEM-05的數(shù)據(jù)也表明第一*的新藥包括沙利度胺、硼替佐米也不能克服老年骨髓瘤患者不良遺傳學異常的不良預(yù)后。因此，對這些高危異常學異常的患者，仍需要開發(fā)新的有效藥物以及聯(lián)合方案來改善預(yù)后。

2、老年骨髓瘤患者體質(zhì)弱，治療耐受性差，用藥中斷率高。

回顧性匯聚分析4個歐洲3期臨床試驗共1435例患者的結(jié)果顯示，年齡≥75歲是老年骨髓瘤患者預(yù)后不良的危險因素。＜75歲患者的3年OS為68%，≥75歲患者的3年OS為57%（p小于0.001）。該研究顯示影響OS的其他因素還包括腎功能不全（肌酐≥2mg/dL）(P=0.003)、心臟毒副作用(P=0.001)、感染(P＜0.001)以及用藥中斷(P=0.03)。

2010年GEMEMA以及PETHEMA/GEM報道將VMP方案中硼替佐米的使用頻次由VISTA試驗方案的1周2次下調(diào)至1周1次，并不縮短中位PFS（27-34個月 vs. 21.7個月）以及3年OS（74%-84% vs. 68.5%），而用藥中斷率以及3/4級外周神經(jīng)炎發(fā)生率顯著下降。2011年Moreau等人報道皮下應(yīng)用硼替佐米療效與靜脈應(yīng)用無區(qū)別?；谏鲜雠R床試驗的結(jié)果，目前已達成專家共識，硼替佐米應(yīng)用于老年骨髓瘤治療時，應(yīng)由1周2次方案下調(diào)為1周1次方案，而且皮下注射會大大降低外周神經(jīng)炎的發(fā)生率。

3、控制疾病還是爭取治愈？既往老年骨髓瘤患者的治療目標為控制疾病。然而，隨著治療療效的提高，也有專家認為治愈也可能成為老年骨髓瘤治療目標，老年患者也應(yīng)該爭取CR狀態(tài)。Gey等人在2011年回顧性匯聚分析了3個歐洲臨床試驗的1175例患者資料，結(jié)果顯示在新藥治療的老年骨髓瘤患者中，CR與長PFS以及長OS相關(guān)，而且即使在≥75歲的超老年患者中CR仍然帶來長生存的獲益。因此，歐洲的專家多傾向于在毒副作用可接受的前提下，在老年骨髓瘤患者中也應(yīng)該盡可能爭取獲得高質(zhì)量的持續(xù)的CR。老年骨髓瘤的治療關(guān)鍵是平衡療效和毒副作用，做到個體化治療。

整體的治療目標

骨髓瘤治療史上有兩次飛躍，第一次是造血干細胞移植的應(yīng)用，第二次則是新藥的廣泛使用。現(xiàn)在骨髓瘤的生存期已較2000年前延長1倍，獲得10年長期生存的患者比例顯著增加。骨髓瘤的治療目標已經(jīng)由控制疾病逐漸向治愈疾病方向發(fā)展。現(xiàn)有的目標是經(jīng)上述方法積極治療后將MM變成一種慢性病，恰如老年人常有的高血壓病和糖尿病等常見慢性病的一樣，只要定期復(fù)查及長期即可?；颊咴谛睦砩细菀捉邮?，醫(yī)從性也提高。而對于年齡>65歲的患者，預(yù)計生存時間達到大部分國家的平均年齡，是否可以認為這些患者已得到治愈？

結(jié)語：多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后在近10年來得到了顯著的提高，一方面歸功于新藥如蛋白酶體抑制劑硼替佐米以及免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺、雷利度胺的研發(fā)及應(yīng)用，另外一方面歸功于骨髓瘤生物學行為研究的進展。但是我們需要清醒的認識到，我們離治愈多發(fā)性骨髓瘤還有相當大的距離。將來的骨髓瘤治療不僅需要療效更好、毒性更小的藥物及方案；而且還需要針對骨髓瘤生物學的深入理解，對骨髓瘤做準確的分型、危險分層，對骨髓瘤進行個體化治療，最終達到治愈多發(fā)性骨髓瘤的終極目標。