一、概述

16號染色體的16p12.2微缺失由于臨床癥狀的異質(zhì)性，尚不構(gòu)成一種被公認的綜合征。通過對染色體微陣列分析結(jié)果分析，評估患者（智力障礙和 發(fā)育遲緩的兒童；精神分裂患者）出現(xiàn)了明顯偏差，使得特定的表型與16p12.2微缺失的關(guān)系很難聯(lián)系一起（或?qū)е铝死щy。該缺失在兒童（先證者）中常見的癥狀有發(fā)育遲緩認知障礙（輕度到重度）、生長障礙（包括身材矮小）、心臟異常、癲癇、精神病和/或行為困難。其他的臨床癥狀還有聽力缺失、牙齒異常、腎臟及生殖系統(tǒng)（見于男性）異常及唇/腭裂。

16p12.2微缺失診斷是用染色體微列陣技術(shù)（CMA）或者其他基因組分析方法，在染色體16p12.2有520Kb的雜合性缺失。

16p12.2微缺失的遺傳方式為常染色體顯性。該缺失的大部分（約95%）攜帶是遺傳自雙親之一（可有或沒有與該微缺失相關(guān)的臨床表現(xiàn)）。如果雙親之一為16p12.2 雜合性缺失，先證者同胞遺傳該微缺失的風險為50%。有風險的孕婦行產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)胚胎有16p12.2微缺失時，不能根據(jù)實驗室檢測結(jié)果來預測表型。

二、臨床癥狀描述

由于16p12.2微缺失表現(xiàn)度有異質(zhì)性，在染色體微陣列分析應(yīng)用于遺傳學診斷之前，還沒有認識到該變異的危害性。某些先證者可能還會有其他一些與表型相關(guān)的遺傳學異常；因此發(fā)病癥狀可能會表現(xiàn)出偏差。

1.發(fā)育遲緩 16p12.2微缺失的患者，都表現(xiàn)出輕至重度的發(fā)育遲緩。所有大于12月齡的患者，表現(xiàn)出語言發(fā)育延遲；某些患者在兒童期或青春期仍存在語言困難。運動發(fā)育也受影響，很多患者有全面發(fā)育遲緩的問題。發(fā)現(xiàn)個別患有心臟病的該缺失患者，并沒有發(fā)育遲緩；也有的報道攜帶該微缺失的1歲孩童早期語言發(fā)育正常。

2.認知障礙 16p12.2微缺失患者認知障礙的譜系范圍，從一個表型正常的雙親至輕度到重度受累的患者。攜帶該微缺失的父母更可能表現(xiàn)出學習困難。

3.特殊面容 16p12.2微缺失患者有特殊面容, 但無統(tǒng)一的表現(xiàn)。

4.生長 大約2/5的兒科患者伴有發(fā)育倒退，3/5有身材矮小。在22個16p12.2微缺失兒科患者中有7個患者表現(xiàn)出小頭畸形，其中2人生長參數(shù)正常。

5.心臟病 16p12.2微缺失可能是心臟病的高風險因素。常見心臟畸形有左心發(fā)育不全、室間隔缺損、*圓孔未閉、心包后缺如、二葉主動脈瓣、動脈導管未閉、法洛四聯(lián)癥伴肺動脈瓣缺失。注意，16p12.2微缺失不會是左心病變的主要病因。

6癲癇 約1/3 16p12.2微缺失先證者患有癲癇和/或腦電圖異常。癲癇的類型包括West綜合征、失神性發(fā)作、肌陣攣性癲癇及高熱驚厥。

7.精神及行為問題 對16個16p12.2微缺失患者的評估中，超過1/2（9/16）的患者表現(xiàn)出精神或行為問題。3個患者表現(xiàn)出自閉癥或刻板行為，3個患者表現(xiàn)出注意力缺。1名診斷為抑郁癥患者攜帶有16p12.2微缺失。攜帶16p12.2微缺失的父母更有可能發(fā)生輕度學習障礙或者精神問題，如抑郁，躁郁癥。

8.其他神經(jīng)問題 在3名患者中發(fā)現(xiàn)聽力缺失，2名為單側(cè)聽力缺失，1名為雙側(cè)聽力缺失；2名為神經(jīng)性聽力缺失。在10/22名患者中發(fā)現(xiàn)有肌張力減低。

9.外顯率 16p12.2微缺失有外顯率不全。隨訪發(fā)現(xiàn)，攜帶該微缺失的患者雙親，可能有癲癇、輕度智力障礙及精神問題。這些表現(xiàn)提示，16p12.2微缺失是神經(jīng)發(fā)育障礙表現(xiàn)的風險因素，有不全的外顯率及不同的表現(xiàn)度。

10.發(fā)病率 16p12.2微缺失的發(fā)病率約為0.19%，與 Smith-Magenis 綜合征相似，提示Smith-Magenis 綜合征及有一種異常表型的16p12.2微缺失，在新生兒中發(fā)病率相似。16p12.2微缺失發(fā)病率為0.050%-0.072%，約占人群的1/1400-2000 。

三、診斷

19號染色體的16p12.2微缺失還沒建立正式的臨床診斷標準。由于16p12.2微缺失臨床表型的異質(zhì)性（差別很大），16p12.2微缺失的診斷只能用染色體微陣列分析（CMA）或其他基因組分析方法檢測建立。16p12.2微缺失可能的臨床癥狀包括一下幾點，發(fā)現(xiàn)這些癥狀時，提醒是該微缺失的可能。

1.發(fā)育遲緩 輕到中度的智力障礙、語言發(fā)育遲緩的精神及行為異常，包括狂躁癥，抑郁癥及精神分裂。

2.特殊面容 沒有固定模式，輕度異形面容。

3.先天性心臟病。

4.睡眠紊亂。

5. 癲癇。

6.有學習困難或者精神問題的家族史。

復發(fā)性16p12.2微缺失為包含7個基因或者轉(zhuǎn)錄本的染色體片段的缺失。該復發(fā)性缺失位于有6個基因片段性重復（大于1Kb，都有大于90%的重復序列)的側(cè)翼。目前，尚未清楚16p12.2微缺失中的基因是如何引起臨床表型。

四、遺傳咨詢

遺傳咨詢的內(nèi)容是向患者及其家庭提供該病的性質(zhì)、遺傳方式及其可能造成的影響方面的信息，使他們在充足的知識及信息幫助下做出基于足夠背景知識，以及符合個 人情況的醫(yī)學選擇或個人決定。 16p12.2微缺失的遺傳方式為常染色體顯性。

1.先證者父母 大部分（約95%）的16p12.2微缺失患者遺傳自父母一方（可有或沒有16p12.2微缺失的臨床表型）

有一個看起來是新發(fā)的病人報道，16p12.2微缺失新發(fā)的概率為3.6%[ Rosenfeld et al 2013]。尚未有對新發(fā)突變來源進行驗證的統(tǒng)計。

如果先證者父母雙方均未檢出16p12.2微缺失，可能出現(xiàn)的情況有： 生殖腺 嵌合 或者是低水平包含 生殖腺 的 體細胞嵌合 （見備注），包含16p121.2區(qū)域的染色體平衡重排。

由于外顯率降低及表現(xiàn)度差異，某些家族史中的16p12.2微缺失攜帶者無表面癥狀，因此，未經(jīng)過相應(yīng)的分子遺傳學檢測之前，陰性家族史并不能肯定先證者的父母的遺傳學狀態(tài)。

2.先證者的同胞 先證者同胞的風險取決于父母的遺傳狀態(tài)。

如果父母一方為16p12.2微缺失的雜合子，則同胞遺傳該微缺失的風險為50%；由于 外顯率降低，同胞 受累的風險小于50%。

攜帶該微缺失的父母神經(jīng)精神癥狀的表現(xiàn)可能提示該家庭的 外顯率較高；但不能作為預測先證者同胞表現(xiàn)度的可靠預測。

3.先證者的后* 先證者每一位后*遺傳該 缺失的機率為50%。由于 外顯率降低，先證者后* 受累的風險小于50%（見 外顯率）

4.其他家庭成員 其他家庭成員患病風險取決于 先證者父母的遺傳狀態(tài)：如果父母一方攜帶16p12.2微缺失，則家庭成員當中也可會出現(xiàn)16p12.2微缺失攜帶者。

5.遺傳咨詢的相關(guān)問題 孕前是遺傳風險評估和產(chǎn)前檢查可行性分析的最佳時間。同樣，對無癥狀家庭成員遺傳風險的評估及檢測選擇的最佳時機也是在孕前。

6.產(chǎn)前檢測及胚胎植入前遺傳學診斷 如果在一個 受累的家庭成員中檢測出16p12.2微缺失，要對有風險的孕婦行產(chǎn)前檢測及胚胎植入前遺傳學診。然而，不能依據(jù)實驗室發(fā)現(xiàn)來對表型進行可靠地預測。

五、分子遺傳發(fā)病機制

染色體16p12.2區(qū)域520-kb微缺失包含了7個基因缺失：UQCRC2、PDZD9、C16ORF52、VWA3A、EEF2K、POLR3E、及 CDR2。上述一種或者多種基因缺失是否會導致臨床癥狀，還未清楚，需要注意的是，該缺失區(qū)域相鄰區(qū)域是包含6個其他基因的片段性重復（重復性序列密度大于90%的大于1kb的區(qū)域）

16p12.2微缺失是由側(cè)翼密度大于95%的68-kb低拷貝片段重復介導的重排。根據(jù)重復片段的數(shù)量和定位，在普通人群中常見兩種單倍型。S2型在16p12.2微缺失區(qū)域側(cè)翼有68-kb的片段重復，提示S2型更接近于復發(fā)性16p12.2微缺失。與該假設(shè)一致的是，S2型在16p12.2微缺失人群中有富集現(xiàn)象。人群中S2的頻率非洲人群中為（97.5%），歐洲（83.1%），亞洲（71.6%）。因此，非洲人群有著比亞洲人群更高的16p12.2微缺失的患病風險。

16號染色體著絲粒區(qū)有較多可介導復發(fā)性微缺失的片段性重復，16p12.2微缺失特指坐標的片段缺失。

六、治療方法

可通過搜索ClinicalTrials.gov獲取各種疾病臨床試驗的信息。注：該疾病可能沒有臨床試驗。

根據(jù)蘇家蓀,沈亦平資料編輯。