在一*藥的作用機(jī)理明確后不久，第一個(gè)EGFR二*藥阿法替尼即問世，但是臨床研究進(jìn)展相對(duì)緩慢，尤其是在國內(nèi)上市遭遇重重阻礙。從臨床效果來說，不熟悉藥物的患者可能會(huì)認(rèn)為一*藥繼發(fā)耐藥（一開始有效，用一段時(shí)間之后失效了，記住這個(gè)概念，下文反復(fù)出現(xiàn)，平時(shí)交流中也經(jīng)常用到）之后理所應(yīng)當(dāng)換成二*藥，之后再換三*藥，這個(gè)規(guī)律在ALK或者ROS1融合的肺癌患者中都成立，但是在EGFR變異的肺癌患者中不成立，因?yàn)镋GFR一*藥繼發(fā)耐藥之后更換二*藥使用的有效率不足30%，那么二*藥出什么故障了？

藥物機(jī)理研究結(jié)果顯示，一*藥與EGFR基因表達(dá)的酪氨酸激酶（你可以認(rèn)作細(xì)胞表面的動(dòng)力電源插孔）是可逆的競(jìng)爭性抑制，也就是一*藥（可以看做臨時(shí)貼在電源插孔上的膠布）和酪氨酸激酶結(jié)合之后仍然可以在正常的信號(hào)“傳令兵”到來的時(shí)候被擠走（膠布被撕了，電源又接上了，腫瘤細(xì)胞又開始群魔亂舞了），而二*藥則是與酪氨酸激酶不可逆地結(jié)合（可以看做強(qiáng)力膠水灌進(jìn)了電源插孔），信號(hào)“傳令兵”來了之后找不到門，只能放棄。

與此同時(shí)，基因檢測(cè)技術(shù)也逐漸完善，在臨床使用中，人們發(fā)現(xiàn)EGFR的三個(gè)相對(duì)低頻出現(xiàn)的突變類型，18外顯子的G719X（常見的是G719A），20外顯子的S768I（注意這里是大寫的i，*表異亮氨酸，不是數(shù)字1），21外顯子的L861Q在二*藥的作用之下有效率和有效時(shí)間都明顯強(qiáng)于一*藥，不僅如此，有EGFR擴(kuò)增而沒有突變的肺鱗癌也對(duì)二*藥有效（暫時(shí)先用有效這個(gè)詞吧，其實(shí)至今研究具體數(shù)據(jù)也不充足），部分EGFR罕見變異類型，包括EGFR融合變異，EGFR 20外顯子插入突變也對(duì)二*藥有相對(duì)較高的有效率（相對(duì)一*藥）。

因此，EGFR二*靶向藥可以總結(jié)為酪氨酸激酶不可逆的抑制劑，對(duì)EGFR典型的敏感型突變（EGFR 19 Del/Delins、21 L858R）和“中度敏感”突變（G719X、S768I、L861Q）以及一些罕見突變有效的靶向藥。二*藥沒出故障，是很多人對(duì)此有誤解。

介于EGFR二*藥沒有辦法解決一*藥繼發(fā)耐藥的問題，隨著基因技術(shù)的進(jìn)一步提升和人們對(duì)EGFR基因的進(jìn)一步了解，一*藥耐藥之后大概率出現(xiàn)EGFR 20外顯子T790M錯(cuò)義突變的現(xiàn)象直接指導(dǎo)了三*藥的研發(fā)。

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