Wang Z , Zhang Y , Zhang J , et al. Recent advances on the mechanisms of kidney stone formation (Review)[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2021, 48(2).

(內(nèi)部資料）

尿石病是醫(yī)學已知的最古老的疾病之一；然而，結(jié)石形成和生長的機制，在很大程度上仍不清楚。在過去的幾十年中，多種理論和治療策略已被用于腎結(jié)石診治領域。腎結(jié)石形成有五種完全不同的主要機制。尿過飽和度和結(jié)晶是腎內(nèi)晶體沉淀的驅(qū)動力。蘭德爾的斑塊被認為是草酸鈣結(jié)石形成的起源。性激素可能是腎結(jié)石發(fā)展的關鍵參與者，因此可能是抑制腎結(jié)石形成的新藥的潛在靶標。微生物組，包括解脲酶細菌，納米細菌和腸道微生物群，由于其*謝輸出和其他作用，可能對泌尿系統(tǒng)結(jié)石的產(chǎn)生著重要的影響，可能是積極的民可能是是消極的。最后，免疫反應，特別是巨噬細胞分化，在腎草酸鈣晶體形成中起著至關重要的作用。在本研究中，回顧了腎結(jié)石形成的這五個方面的當前知識。這些知識可用于探索新的研究機會，并提高泌尿科醫(yī)生，腎臟科醫(yī)生和初級保健對腎結(jié)石的開始和發(fā)展的理解。

關鍵詞：腎結(jié)石， 尿石癥， 機理， 納米細菌， 微生物組

1. 引言

尿石病，也稱為腎結(jié)石或尿石癥，是醫(yī)學上已知的最古老的疾病之一。據(jù)估計，1-15%的個體， 在其一生中的某個時候可能患有腎結(jié)石，據(jù)報道，腎結(jié)石的患病率和發(fā)病率在世界范圍內(nèi)正在增加（1，2）。最近的一項研究得出結(jié)論，中國成年人腎結(jié)石的患病率為5.8%（男性為6.5%，女性為5.1%），大約17名成年人中同，約有1人受此影響（3）。如果沒有適當?shù)闹委?，腎結(jié)石可導致輸尿管阻塞，頻繁的尿路感染，嘔吐或疼痛，最終導致腎臟的永久性功能損傷（4）。在過去幾十年中，尿石癥的全球患病率有所增加。尿石癥通常是一種復發(fā)性和終身性疾病，5-10年內(nèi)復發(fā)率為50%，20年內(nèi)復發(fā)率為75%（5）。一些研究表明，由于多種環(huán)境因素，包括生活方式和飲食習慣的改變以及全球變暖，預計腎結(jié)石的發(fā)生率不斷的增加（1，4，6）。然而，導致尿石癥患病率上升和復發(fā)的確切因素尚未確定。由于腎結(jié)石病在工作年齡的成年人中患病率很高，對個人和社會有重大影響，并已成為一個公共衛(wèi)生問題，特別是在氣候炎熱干燥地區(qū)的人群中（7，8）。

根據(jù)礦物學成分，腎結(jié)石主要有五種類型，包括草酸鈣（CaOx;65.9%），碳酸磷灰石 （15.6%），尿酸鹽（12.4%），鳥糞石[（磷酸鎂銨）2.7%]，

磷酸氫鈣

石（1.7%）（9，10）。腎結(jié)石大致可分為鈣質(zhì)（含鈣）結(jié)石和非鈣性結(jié)石。最常見的人腎結(jié)石類型是CaOx和磷酸鈣（CaP），無論是單獨還是組合，常見的是鈣質(zhì)和不透X線結(jié)石（9，11）。腎結(jié)石在稱為 Randall 斑塊（ RNPs ）的 CaP 基礎處形成，其始于腎表面 Henle 環(huán)細肢的基底膜（12）。CaOx和尿酸鹽結(jié)石在男性中表現(xiàn)出更高的發(fā)生率，而在女性中觀察到的鈣磷灰石和鳥糞石的百分比高于男性（10，13）。然而，性別差異在尿結(jié)石疾病病理生理機制中的作用尚不完全清楚。

無論類型如何，腎結(jié)石的形成都是一個復雜且多步驟的過程，包括尿液過飽和度，晶體成核，生長和聚集（11，14）。腎結(jié)石形成與全身性疾病有關，包括糖尿?。?5），肥胖，心血管疾病，高血壓和*謝綜合征（16，17）。相反，腎結(jié)石患者[也稱為腎結(jié)石形成者（KSF）]有發(fā)生高血壓（18），慢性腎臟?。–KD）（19）和進展為終末期腎?。‥SRD）（20，21）的風險。據(jù)報道，多種促進因子和抑制劑在腎結(jié)石形成中起關鍵作用。例如，高草酸尿，高尿酸尿癥和磷酸尿癥是與腎結(jié)石形成相關的常見促進因素（22，23）;α間抑制劑（IαI）是蛋白酶抑制劑家族的成員，已被證明可以在體外抑制CaOx結(jié)晶（24）。

雖然有關人類結(jié)石形成的細節(jié)的知識已經(jīng)一定積累，但腎結(jié)石形成和生長機制遠未得到澄清。本綜述提供了腎結(jié)石形成機制的最新情況，以提高泌尿科醫(yī)生、腎臟科醫(yī)生和初級保健提供者對腎結(jié)石的認識。

2. 腎結(jié)石形成的理化機制

尿液過飽和及結(jié)晶化是腎內(nèi)晶體沉淀的驅(qū)動力，主要由與腎功能損害相關的遺傳或獲得性疾病引起。此外，尿液過飽和度和結(jié)晶受尿液pH值和特定濃度物質(zhì)過量的影響，包括CaOx，CaP，尿酸和尿酸鹽，鳥糞石，氨基酸（胱氨酸），嘌呤（2，8-二羥基腺嘌呤和黃嘌呤）和藥物（例如阿扎那韋，磺胺甲噁唑，阿莫西林，頭孢曲松）（25，26).此外，晶體的形成和發(fā)育受到多種調(diào)節(jié)劑分子的影響，這些調(diào)節(jié)劑分子被稱為受體，啟動子和抑制劑。

結(jié)石形成的促進劑

據(jù)報道，許多受體或受體樣特征在晶體 - 細胞相互作用中起關鍵作用，這被認為是腎臟中晶體保留的最重要過程（8，27）。最近，作者篩選了CaOx一水合物（COM）晶體細胞相互作用模型中的蛋白質(zhì)改變，并在COM處理的HK-2細胞中鑒定出1，141種差異表達蛋白（DEPs）（28）。蛋白質(zhì)和糖胺聚糖，如CD44，核仁素，透明質(zhì)酸（HA），熱休克蛋白90（HSP90）（29），膜聯(lián)蛋白II（30）和骨橋蛋白（OPN）（28，31），已被報道作為結(jié)石形成調(diào)節(jié)劑（32）。幾種結(jié)構(gòu)和分子組分也在晶體附著物中起受體的作用，包括脂質(zhì)雙層的磷脂酰絲氨酸組分和蛋白質(zhì)的酸性側(cè)鏈（33）。鈣、草酸鹽、尿酸鹽和磷酸根離子是晶體形成的主要促進劑，通過幾種機制的活化，可以促進結(jié)石成分的結(jié)晶或其聚集。Ketha等人（34）證明，首次腎結(jié)石患者血清鈣和1，25（OH）2D水平，比相應的健康個體血清鈣水平升高，這表明結(jié)石形成是鈣和維生素D調(diào)節(jié)改變的表現(xiàn)。較高的血清鈣濃度在結(jié)石發(fā)生中起著啟動子的作用，其通過不同的途徑由鈣傳感受體（CaSR）直接調(diào)節(jié)（35）。同樣，據(jù)報道，尿酸鹽和磷酸根離子也促進異質(zhì)成核，并增強晶體與上皮細胞的附著（36，37）。結(jié)石形成的另一個重要促進因素是尿液pH值（38）。低pH值的尿液可能導致CaOx結(jié)晶和晶體沉淀（39）。高堿性尿液,也可能促進CaOx晶體的沉淀和成核（40，41）。溶菌酶和乳鐵蛋白是兩種最新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，通過加速晶體表面的層推進速率來促進COM生長（42）。

結(jié)石形成抑制劑

正常尿液中含有大量抑制競爭和合作的抑制劑，從而減少結(jié)晶并抑制晶體聚集和/或與腎小管上皮細胞的粘附 (43,44)。這些抑制劑可分為三組：陰離子、金屬陽離子和大分子。檸檬酸鹽等陰離子可以非常有效地抑制晶體生長，濃度高于 0.1 mM (45,46)。大多數(shù)腎結(jié)石患者,表現(xiàn)出檸檬酸鹽排泄減少。堿補充劑廣泛用于低檸檬酸尿癥復發(fā)性腎結(jié)石患者,以恢復檸檬酸鹽排泄 (47,48)。羥基檸檬酸鹽是檸檬酸鹽的結(jié)構(gòu)類似物，據(jù)報道，它與鈣形成復合物的能力相當，以抑制結(jié)晶 (49,50)。據(jù)報道，金屬陽離子如鎂可抑制晶體生長和聚集，這與酸性環(huán)境中的檸檬酸鹽具有協(xié)同作用 (51-53)。大分子是晶體生長最有效的抑制劑。更具體地說，OPN、Tamm-Horsfall 蛋白 (THP)、尿凝血酶原片段 1 (UPTF-1)、腎鈣素 (NC) 和血清 IαI 的一些亞基能夠抑制晶體生長、聚集和/或與腎小管細胞的粘附(11,38,45)。然而，如上所述，過飽和和結(jié)晶抑制劑之間存在競爭，最終決定了腎結(jié)石患者和健康個體中結(jié)晶尿的模式 (54)。由于促進劑增加和抑制劑減少，已觀察到晶體形成和腎結(jié)石發(fā)生（圖 1）。

Figure 1腎結(jié)石形成的物理化學機制。抑制劑減少（左圖）和促進劑增加（右圖）在腎結(jié)石形成中起關鍵作用。

Physicochemical mechanisms of kidney stone formation. The reduced inhibitors (left panel) and increased promoters (right panel) are suggested to play critical roles in kidney stone formation.

3. 蘭德爾斑塊與草酸鈣結(jié)石形成

RP 由 Alexander Randall 于 1937 年首次提出（55），是尖端的上皮下礦化組織區(qū)域，圍繞著含有 CaP 的 Bellini 導管開口（56）。掃描電子顯微鏡（SEM）檢查表明，RP由具有鈣化壁的小管和被CaP塞阻塞的小管混合而成（57）。RP由CaP晶體與富含各種蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的有機基質(zhì)混合而成，包括膜結(jié)合囊泡或外泌體，膠原纖維以及細胞外基質(zhì)的其他成分（58）。越來越多的研究表明，RP是腎結(jié)石的起源（57-60）。Winfree等研究（61）認為，腎結(jié)石是作為RP的過度生長而發(fā)展的，RP含有獨特的有機成分（原纖維膠原蛋白），可以通過特定的自發(fā)熒光特征與結(jié)石過度生長區(qū)分開來。值得注意的是，以前使用鼠模式RP的研究表明，補充維生素D和鈣可以顯著加速RP的形成（60）。然而，RP形成的確切機制尚不清楚。

最近，研究表明，長非編碼RNA（lcnRNA）H19和MALAT1介導了人腎間質(zhì)成纖維細胞（hRIFs）的成骨分化，并參與了RP的形成（62-64）。lcnRNA H19已被證明在RP中顯著上調(diào)，這可以通過激活Wnt / β-連環(huán)蛋白信號傳導來促進hRIFs的成骨分化（63）。lcnRNA H19還可以作為CaOx腎鈣質(zhì)沉著癥誘導的氧化應激和腎小管上皮細胞損傷過程中的促進劑，通過miR-216b的相互作用，并通過HMGB1 / TLR4 / NF-κB信號通路發(fā)揮其作用（64）。lcnRNA MALAT1可以作為競爭的內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用，海綿miR-320a-5p，上調(diào)Runx2表達，從而促進hRIFs的成骨表型（62）。這些研究為RP介導的腎結(jié)石疾病的發(fā)病機制提供了新的見解，同時迫切需要進一步的研究來探索RP形成的機制，以及RP在結(jié)石形成背景下的其他作用。

4. 性激素在草酸鈣腎結(jié)石中的作用

統(tǒng)計分析顯示，男性的CaOx腎結(jié)石發(fā)病率高于女性，比例為2-3：1（4，65）;然而，確切的機制仍然不清楚。以前的研究表明，雄激素增加，雌激素減少尿草酸鹽排泄，血漿草酸鹽濃度和腎臟CaOx晶體沉積。此外，增強的雄激素信號傳導，可能是性別與腎結(jié)石形成之間關聯(lián)的原因（65-68）。雄激素受體（AR）信號傳導能直接上調(diào)肝乙醇酸氧化酶（69）和腎上皮煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NAPDH），轉(zhuǎn)錄水平的亞基p22-PHOX，從而增加草酸鹽的生物合成，最終導致腎結(jié)石的形成（70）。Peng等人（71）報道，睪酮通過HIF-1α / BNIP3途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡和壞死，有助于腎結(jié)石的發(fā)展。Changtong等人（72）揭示，睪酮可以通過增加表面α-烯醇化酶來增強COM晶體細胞粘附來促進腎結(jié)石疾病。Zhu等人（73）證明，AR可以通過減少集落刺激因子1（CSF-1）信號，通過miR-185-5p上調(diào)來抑制巨噬細胞的募集并抑制巨噬細胞的COM晶體吞噬能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，雄激素受體信號傳導可能是腎結(jié)石（圖 2).

圖 2性激素在草酸鈣腎結(jié)石中的作用。AR信號傳導可誘導TEC細胞凋亡和壞死及腎小管損傷，促進COM結(jié)晶和草酸鹽生物合成;然而，巨噬細胞募集和晶體吞噬作用受到抑制。相反，ER信號傳導可以減少ROS介導的腎小管損傷和COM結(jié)晶。COM，草酸鈣一水合物;AR，雄激素受體;ER，雌激素受體;ROS，活性氧。

從理論上講，AR可能是一個新的潛在靶點，可以評估用于抑制腎結(jié)石形成的新療法。據(jù)報道，5α-還原酶抑制劑非那雄胺可消除睪酮對COM結(jié)晶的促進作用（74）。據(jù)報道，另一種新開發(fā)的AR降解增強劑二甲基姜黃素（ASC-J9）通過調(diào)節(jié)草酸鹽生物合成和活性氧（ROS）誘導的大鼠模型中的腎小管上皮細胞損傷來抑制草酸鹽晶體的形成（73）。相反，雌激素可以作為防止腎結(jié)石形成的保護因子。一項體外研究表明，雌激素導致[Madin darby犬腎（MDCK）]腎小管細胞的細胞蛋白質(zhì)組發(fā)生變化，導致CaOx晶體受體表面表達（膜聯(lián)蛋白A1和α-烯醇化酶）降低，細胞內(nèi)ATP降低，細胞增殖和腎小管細胞組織愈合增強（75).有證據(jù)表明，雌激素受體β（ERβ）可以通過與NOX2 5′啟動子（76）上的雌激素反應元件（EREs）的直接結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄抑制NADPH氧化酶亞基2（NOX2）來抑制草酸鹽誘導的氧化應激，從而對腎臟CaOx晶體沉積發(fā)揮保護作用。

所有這些發(fā)現(xiàn)，可能部分解釋了為什么男性的腎結(jié)石發(fā)病率高于女性。靶向 AR 可開發(fā)為 CaOx 晶體相關腎結(jié)石疾病的潛在治療方法。然而，這些研究是在體外和體內(nèi)進行的，僅使用細胞系或動物模型。需要進一步的驗證和臨床研究。非那雄胺和ASC-J9已被證明可以抑制許多AR介導的疾病，包括前列腺癌（77，78），肝癌以及脊柱和延髓肌萎縮神經(jīng)元疾?。?9）。然而，考慮到副作用，包括性功能障礙，在非那雄胺和ASC-J9在腎結(jié)石預防中的臨床應用之前，還需要更多的未來研究（80）。

5. 微生物組在結(jié)石形成中的作用

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，屬于人類微生物組的微生物，包括腎臟和泌尿道的微生物，由于其*謝輸出和其他貢獻，可能對泌尿系統(tǒng)健康產(chǎn)生深遠的影響，無論是積極的還是消極的（81）。

產(chǎn)生脲酶的細菌

產(chǎn)生脲酶的細菌，如奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、尿普羅維登蒂亞、沙雷氏菌和摩根氏菌，總是與鳥糞石結(jié)石的形成和復發(fā)有關（82，83）。細菌脲酶降解尿素并促進氨和二氧化碳的形成，導致尿堿化和磷酸鹽形成（圖 3).

圖 3產(chǎn)生脲酶的細菌在結(jié)石形成中的作用。產(chǎn)生脲酶的細菌分裂尿素，促進氨和二氧化碳的形成，導致腎小管損傷和尿液堿化，隨后形成磷酸鹽。

脲酶抑制劑已被提出并實施，用于預防和/或溶解尿素降解細菌感染患者的鳥糞石結(jié)石和結(jié)殼;然而，由于其無效性和毒性，它們的長期使用受到限制（84）。還描述了由非尿素酶產(chǎn)生細菌（包括大腸桿菌和腸球菌屬）引起的二次感染結(jié)石（85，86）。然而，腎結(jié)石是形成并繼發(fā)感染，還是由傳播結(jié)石形成的感染病灶引起，在很大程度上尚不清楚。

納米細菌

NB已從腎結(jié)石中分離出＞30年（87-89）;然而，所涉及的性質(zhì)和機制仍然模糊不清。Ansari等人（90）證明，培養(yǎng)的NB的大小在60至160nm之間變化，并且它們可以感染磷灰石腎結(jié)石患者。Kajander等人（91）指出，NB可以通過自我增殖適應普通DMEM或RPMI-1640的生長。在Ciftioglu等人（92）的研究中，證明72個腎結(jié)石中有70個（97.2%）含有NB。NB的存在與結(jié)石類型無關，盡管基于磷灰石的腎結(jié)石具有最高的免疫陽性（91）。NB被認為在鈣成核中起作用，因為它們可以在細胞壁中產(chǎn)生足夠的磷灰石鈣以啟動病理性鈣化和結(jié)石形成（93-95）。這一證據(jù)強烈支持NB是活生物體的觀點。

然而，越來越多的研究表明，NB，也稱為“鈣化納米顆粒（CNPs）“，“納米細菌樣顆?！盎颉凹{米生物“，僅僅是具有仿生功能的礦物蛋白納米顆粒（88，89）。盡管這些納米顆粒的定義和性質(zhì)仍有爭議（96），但它們在腎結(jié)石疾病中的作用已被廣泛報道。CNPs已在RP中被發(fā)現(xiàn)，并且已被證明對體外3T6成纖維細胞和HK-2細胞具有細胞毒性（89），這有助于與腎結(jié)石形成相關的腎小管上皮細胞損傷。Hong等人（97）證明，CNP處理的HK-2細胞中的過氧化氫酶（CAT）和丙二醛（MDA）水平明顯高于HK-2對照組，這表明CNP可能誘導脂質(zhì)過氧化并導致HK-2細胞受損。Wu等人（89）證明，CNPs可能：通過JNK活化誘導ROS產(chǎn)生;降低線粒體膜電位，通過Bcl-2表達的下調(diào)和Bax表達的上調(diào)促進細胞凋亡;通過上調(diào)微管相關蛋白 1A/1B 輕鏈 3B （LC3-II） 和 Beclin-1 表達 （圖 4).

圖 4納米細菌在結(jié)石形成中的作用。納米細菌可能通過JNK/p-JNK信號傳導誘導ROS產(chǎn)生，可能降低線粒體膜電位，并通過Bcl-2表達的下調(diào)和Bax表達的上調(diào)促進細胞凋亡。此外，納米細菌可能通過LC3-II和Beclin-1表達的上調(diào)導致自噬。ROS，活性氧;LC3-II，微管相關蛋白1A/1B輕鏈3B。

根據(jù)文獻中目前可用的發(fā)現(xiàn)，NB在腎臟中以高濃度定位于腎臟中，在尿液中排泄，從RP和大多數(shù)腎結(jié)石中分離出來，并通過有利于成核和晶體形成來發(fā)揮引發(fā)劑的作用。需要繼續(xù)調(diào)查，以解決NB是活的還是非活的爭議，以及NB誘導鈣化和結(jié)石形成的機制。

腸道微生物群

據(jù)報道，腸道微生物組是最近廣泛關注的領域，它在腎結(jié)石疾病的發(fā)病機制和預防中都發(fā)揮了作用（87，98-100）。草酸桿菌是研究最充分的革蘭氏陰性厭氧菌，可降解腸道中的草酸鹽，并具有預防CaOx腎結(jié)石形成的潛在益生菌特性。

在一項試點研究中，Stern等人（101）調(diào)查了與沒有腎結(jié)石形成的患者相比，腎結(jié)石患者腸道微生物組的明顯差異。他們的結(jié)果表明，擬桿菌屬在腎結(jié)石組中的豐度高出3.4倍，而Prevotella屬在非結(jié)石對照組中的豐度高出2.8倍。尿液分析顯示，真桿菌屬與草酸鹽水平呈負相關，而Escherichia屬與檸檬酸鹽水平呈負相關趨勢（101）。然而，先前存在的腸道微生物組生態(tài)失調(diào)在腎結(jié)石疾病中的潛在致病作用尚不清楚，尿草酸鹽排泄與草酸鹽降解細菌豐度的關聯(lián)仍然有限（87，98，102，103）。

草酸鹽的吸收和分泌途徑，已在結(jié)腸的近端和遠端段被鑒定出來，由指示凈草酸鹽水平的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)。因此，有人認為腸道顯著參與草酸鹽平衡和隨后的草酸鹽穩(wěn)態(tài)（104-106）。腸道也是草酸鹽降解細菌傾向于居住的地方，特別是草酸桿菌，它需要嚴格的厭氧環(huán)境才能生存。關于微生物組在預防腎結(jié)石中的作用的一個假設是，人類腸道和腸道中的特定功能性細菌，例如草酸鹽降解細菌（如草酸降解細菌，雙歧桿菌屬卟啉單胞菌和牙桿菌屬），它們使用草酸鹽作為其碳能量源，并在草酸陰離子的存在下茁壯成長， 表現(xiàn)出腎臟中CaOx結(jié)晶的生長抑制（102，107，108) (圖 5).

圖 5草酸鹽降解細菌在結(jié)石形成中的作用。草酸鹽降解細菌使用草酸鹽作為碳能量源，并在草酸陰離子的存在下茁壯成長，降低尿草酸鹽水平并在腎臟中草酸鈣結(jié)晶中表現(xiàn)出生長抑制。

草酸鹽降解細菌的活性介導腸道中草酸鹽的消除，并對血漿和尿液中草酸鹽的穩(wěn)態(tài)水平有顯著影響（109）。這種活動與CaOx結(jié)石形成的發(fā)生有很強的相關性。

6. 對尿晶體的免疫反應

巨噬細胞積累和巨噬細胞相關炎癥或抗炎是腎結(jié)石疾病中觀察到的主要免疫反應改變，其已被廣泛報道在腎臟CaOx晶體形成中起關鍵作用（110）。

首先，巨噬細胞可以通過CD44與OPN和纖連蛋白（FN）（111）的相互作用來促進COM晶體的發(fā)展，后者在晶體誘導的腎小管細胞中上調(diào)。其次，巨噬細胞已被證明通過引起腎間質(zhì)炎癥的經(jīng)典分泌途徑分泌各種介質(zhì)（112，113），特別是巨噬細胞抑制蛋白-1，單核細胞化學引誘蛋白-1和白細胞介素-8（IL-8）（112）。因此，這些趨化因子增強各種免疫細胞的募集，包括單核細胞，巨噬細胞，嗜中性粒細胞，樹突狀細胞和T細胞進入炎癥部位（114，115）。幾項研究表明，COM暴露后的巨噬細胞來源的外泌體與腎結(jié)石發(fā)病機制有關（112，113，116）。COM處理的巨噬細胞外泌體中的一組蛋白質(zhì)先前被鑒定為主要參與免疫過程的蛋白質(zhì)，包括T細胞活化和穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)cγ受體介導的吞噬作用，干擾素γ（IFN-γ）調(diào)節(jié)和細胞遷移（112）。此外，浸潤的單核細胞可以分化為具有廣泛臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)和組織學表型的不同巨噬細胞亞型（110，117），在腎結(jié)石發(fā)育中顯示出保護性或致病活性（110）。

越來越多的證據(jù)表明，M1/M2-巨噬細胞分化在腎臟CaOx晶體形成中起重要作用（111，115，118-120）。然而，M1巨噬細胞介導的炎癥是否會導致結(jié)石形成，從而引發(fā)結(jié)石促進劑并減少結(jié)石抑制劑仍然存在爭議。Khan等人（58）證明M1巨噬細胞可引起急性組織損傷，這與晶體沉積和RP形成有關。相反，Taguchi等人（121）得出結(jié)論，腎功能不全與晶體沉積增加之間沒有關聯(lián)，基于他們的觀察，在脂多糖（LPS）誘導的M1巨噬細胞介導的急性腎損傷中未觀察到尿變量的變化。M2抗炎巨噬細胞可以通過Clathrin依賴性機制吞噬和降解CaOx腎結(jié)石碎片（110，113，115，120，121) (圖 6).

圖 6對尿晶體的免疫反應。巨噬細胞積累和巨噬細胞相關的炎癥或抗炎是由于腎結(jié)石形成而觀察到的主要免疫反應改變。M1巨噬細胞是CaOx結(jié)石形成的重要影響因素，而M2巨噬細胞可以通過晶體吞噬作用防止CaOx炎癥損傷。CaOx，草酸鈣。

鑒于免疫反應在CaOx晶體形成和發(fā)育中的關鍵作用，已經(jīng)提出了免疫治療方法，通過調(diào)節(jié)免疫反應來防止某些個體的結(jié)石復發(fā)，以降解CaOx晶體，從而防止結(jié)石發(fā)育（122）。然而，迫切需要對腎結(jié)石疾病的免疫治療靶點進行調(diào)查。

7. 結(jié)論和未來展望

在本綜述文章中，通過復習免疫反應、微生物組和性激素在結(jié)石形成和發(fā)展中的作用，回顧了對腎結(jié)石疾病相關*謝危險因素、受體、啟動子和抑制劑的新見解，總結(jié)了有助于結(jié)石形成的機制的新興概念。腎結(jié)石病的病理生理學不能僅通過結(jié)晶過程完全解釋。然而，由于目前研究的局限性，腎結(jié)石形成仍有一些研究領域仍然知之甚少，因此本文未討論。未來的綜合研究必須進一步闡明腎結(jié)石形成中微生物組和免疫反應的機制，以開發(fā)新的預防和治療方法。

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