骨髓增生異常綜合征
游海
2023-3-27 15:16
網(wǎng)絡(luò)
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|原作者: 試管之家|來(lái)自: 網(wǎng)絡(luò)
摘要: 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組異質(zhì)性后天性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常(dysplasia)，導(dǎo)致無(wú)效造血以及惡性轉(zhuǎn)化 ...
骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組異質(zhì)性后天性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常(dysplasia)，導(dǎo)致無(wú)效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高。表現(xiàn)為骨髓中各系造血細(xì)胞數(shù)量增多或正常，但看明顯發(fā)育異常的形態(tài)改變；外周血中各系血細(xì)胞明顯減少。而且演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?acute myeloid leukemia，AML)的危險(xiǎn)性很高。 一、癥狀體征 1.癥狀 MDS臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，最常見(jiàn)的為緩慢進(jìn)行性貧血癥狀。包括面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏可降低患者的抵抗力，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱。嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風(fēng)濕病。 2.體征 MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點(diǎn)、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤(rùn)，多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)型患者。 3.特殊類型臨床表現(xiàn) (1)5q-綜合征：5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失(5q-)是MDS常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一，可見(jiàn)于MDS的各個(gè)亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常；另一種是復(fù)雜5q-，即除5q-外還同時(shí)有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現(xiàn)和預(yù)后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。5q-綜合征主要發(fā)生于老年女性，呈慢性臨床過(guò)程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為難治性巨細(xì)胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長(zhǎng)期穩(wěn)定，50%患者可有脾大，外周血表現(xiàn)為大細(xì)胞貧血，白細(xì)胞數(shù)輕度減少或正常，血小板數(shù)正?；蛟龈?。骨髓中最突出的改變是巨核細(xì)胞發(fā)育異常，分葉減少的小巨核細(xì)胞明顯增多。常合并中等程度病態(tài)造血，但粒系造血正常紅系細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)有時(shí)可不明顯，可有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。一般抗貧血治療無(wú)效，但僅靠定期輸血可較長(zhǎng)時(shí)間存活，中位存活時(shí)間可達(dá)81個(gè)月，轉(zhuǎn)白率極低。 第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂有5種重要造血生長(zhǎng)因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時(shí)還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長(zhǎng)因子對(duì)造血的調(diào)控尚不十分清楚。 (2)單體7綜合征：第7號(hào)染色體呈單體樣改變，多發(fā)生在以前接受過(guò)化療的患者。單體7很少單獨(dú)出現(xiàn)，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見(jiàn)于兒童，可出現(xiàn)在FAB分型各亞型，大多數(shù)有肝脾腫大，貧血及不同程度白細(xì)胞和血小板減少，25%患者合并有單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細(xì)胞趨化功能減弱，常易發(fā)生感染。單體7為一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)，部分患者可發(fā)展為急性白血病。 (3)11q-綜合征：第11號(hào)染色體長(zhǎng)臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAS)型，有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號(hào)染色體長(zhǎng)臂斷裂點(diǎn)部位報(bào)告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點(diǎn)意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯(lián)系尚待研究。 (4)鐵粒幼細(xì)胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質(zhì)性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細(xì)胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)多，形成繞細(xì)胞核排列的鐵粒，即環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA；②后天性SA；③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個(gè)主要亞型是原發(fā)性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻(xiàn)中和自己的IASA病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①幼紅細(xì)胞PAS染色陰性；②病程長(zhǎng)，中位活存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年；③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式；④轉(zhuǎn)白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，F(xiàn)AB分型和WHO分型中都未做特別說(shuō)明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應(yīng)診斷為MDS，另一類仍應(yīng)診斷為SA。這兩類的鑒別點(diǎn)如表1所示。 (5)17p-綜合征：17號(hào)染色體短臂缺失(17p-)可發(fā)生于5%左右的MDS患者。多數(shù)由于涉及17p的非平衡易位，亦可由于-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合并其他染色體異常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各種核型異常所造成的17p-，缺失區(qū)帶可不完全相同，但都包括p53基因區(qū)帶。而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活，說(shuō)明另一個(gè)等位p53基因也發(fā)生了突變。 17p-綜合征的血液學(xué)突出表現(xiàn)為粒系細(xì)胞發(fā)育異常，外周血中性粒細(xì)胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質(zhì)中小空泡。這種改變也可見(jiàn)于骨髓中不成熟粒細(xì)胞?；颊吲R床上對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。 (6)CMML：20世紀(jì)70年*初，Hurdle等和Meischer等首先報(bào)道CMML，認(rèn)為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD)，其特征為外周血白細(xì)胞數(shù)正?；蛟龈?，偶可有幼?；蛴准t細(xì)胞，單核細(xì)胞＞0.8×109/L。骨髓有核細(xì)胞增多，可有發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，以粒系增殖為主，單核細(xì)胞亦增多。Ph染色體陰性，可有脾臟腫大。后來(lái)FAB協(xié)作組因其有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，將之納入MDS作為一個(gè)亞型。但由于本病有明顯的MPD特征，這種歸類一直受到質(zhì)疑?，F(xiàn)在WHO分類方案中，將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中，解決了這一長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)的爭(zhēng)議。但確有一些MDS患者，外周血白細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯升高(＜13×109/L)，而單核細(xì)胞＞1×109/L，臨床上亦無(wú)肝脾腫大。骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯。完全符合MDS特征。這類患者并不具備MPD的特征，顯然不應(yīng)作為CMML歸入MDS/MPD中，而仍應(yīng)診斷為MDS。至于是否需在MDS單列亞型，則有待商榷。 (7)aCML：本病表現(xiàn)類似Ph(＋)CML，外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高，有＞10%的各階段不成熟粒細(xì)胞。但與Ph(＋)CML不同的是嗜堿粒細(xì)胞無(wú)明顯增多，外周血和骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯，而且常為三系發(fā)育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因均陰性。臨床上對(duì)治療CML的藥物反應(yīng)較差，病程進(jìn)展較快，中位存活時(shí)間一般＜2年。過(guò)去本病被診斷為Ph(＋)CML，作為CML的一個(gè)變異型。WHO分類方案制訂指導(dǎo)委員會(huì)和臨床顧問(wèn)委員會(huì)討論后認(rèn)為，本病臨床過(guò)程并非慢性，使用aCML的病名容易引起誤解，以為它是與Ph(＋)CML有關(guān)系的慢性疾病，但又未能就改換一個(gè)新的病名達(dá)成一致。最后決定沿用aCML的病名，將之歸入MDS/MPD大類之中。 二、病理病因與發(fā)病機(jī)制 MDS發(fā)病原因尚未明了，但從細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及臨床研究均證實(shí)，MDS是一種源于造血干/祖細(xì)胞水平的克隆性疾病。其發(fā)病原因與白血病類似。目前已經(jīng)、證明，至少2種淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病——成人T細(xì)胞白血病及皮膚T細(xì)胞型淋巴瘤是由反轉(zhuǎn)錄病毒感染所致。亦有實(shí)驗(yàn)證明，MDS發(fā)病可能與反轉(zhuǎn)錄病毒作用或(和)細(xì)胞原癌基因突變、抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素有關(guān)。涉及MDS患者發(fā)病的常見(jiàn)原癌基因?yàn)镹-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種，MDS患者中最常見(jiàn)的為N-ras基因突變，發(fā)生在12、13、61外顯子處，突變后N-ras基因編碼蛋白表達(dá)異常，干擾了細(xì)胞正常增生和分化信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞增生和分化異常。亦有報(bào)告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達(dá)異常，但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發(fā)生，在MDS早期RA、RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發(fā)病原因。 繼發(fā)性MDS患者常有明顯發(fā)病誘因，苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導(dǎo)細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致MDS或其他腫瘤發(fā)生。此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能亦可能是致病因素之一。 MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干細(xì)胞損傷，用G6PD同工酶類型，X染色體伴限制性長(zhǎng)度片段多態(tài)性甲基化，X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平的克羅恩病，因而不但髓系、紅系、巨核系細(xì)胞受累，淋巴細(xì)胞系亦受影響，導(dǎo)致T、B細(xì)胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒、紅、巨核、巨噬祖細(xì)胞水平，僅有粒、紅、巨核、巨噬細(xì)胞等受累而無(wú)淋巴細(xì)胞受累。 MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。原癌基因活化包括基因過(guò)量表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下降等。造血干細(xì)胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調(diào)控，這種調(diào)控是通過(guò)其表達(dá)產(chǎn)物如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞表面受體、酪氨酸激酶類、ATP、胞質(zhì)蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達(dá)產(chǎn)物按嚴(yán)格的程序直接參與細(xì)胞增生分化的各個(gè)生理步驟，如某一生理環(huán)節(jié)由于原癌基因或抑癌基因調(diào)控失常，會(huì)引起細(xì)胞增生分化的紊亂，導(dǎo)致MDS或其他疾病。 在MDS發(fā)病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細(xì)胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常，但仍可長(zhǎng)期處于相對(duì)穩(wěn)定階段，此時(shí)患者臨床病情穩(wěn)定，僅有輕度貧血，白細(xì)胞、血小板減少，但當(dāng)這一異?？寺∵M(jìn)一步進(jìn)展惡化時(shí)，此克隆衍生而來(lái)的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細(xì)胞作為主要造血干細(xì)胞來(lái)*替造血，染色體畸變使這一干細(xì)胞有更明顯的增生分化異常，生成的各系不同階段血細(xì)胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血細(xì)胞進(jìn)一步減少，反饋刺激骨髓異常造血干細(xì)胞加強(qiáng)增生，形成骨髓過(guò)度增生伴有病態(tài)造血表現(xiàn)。過(guò)度增生的異?？寺≡煅杉?xì)胞常有兩種演變途徑：一為由于過(guò)度增生逐漸演變?yōu)樵煅芰λネ觯撬杩赊D(zhuǎn)為增生低下，臨床表現(xiàn)為造血功能衰竭，為半數(shù)以上MDS患者死亡原因。另一種演變?yōu)榧毙园籽?。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〈蠖酁榧毙运柘导?xì)胞性白血病，僅極少數(shù)為急性淋巴細(xì)胞白血病，化療效果差，常不易緩解，即使緩解，緩解期也短。 三、 疾病診斷 MDS的典型特征是外周血三系血細(xì)胞減少，骨髓增生活躍，骨髓中有一系以上的病態(tài)造血表現(xiàn)。具備上述3個(gè)特點(diǎn)時(shí)容易作出診斷。但10%左右MDS患者就診時(shí)可表現(xiàn)為骨髓增生低下，約1/4患者無(wú)明顯病態(tài)造血表現(xiàn)，此時(shí)需與巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別。臨床上應(yīng)用的鑒別診斷方法有以下3類： 1.綜合判斷 鑒別診斷的指標(biāo)包括血清葉酸、Vit B12；Coombs，Ham，糖水，蛇毒溶血試驗(yàn)，CD55和CD59陰性細(xì)胞的檢測(cè)等有關(guān)溶血性貧血的檢查；骨髓核素顯像；細(xì)胞免疫表型；染色體；N-ras基因突變；axl基因表達(dá)；造血祖細(xì)胞培養(yǎng)等。如血清葉酸、Vit B12正常，溶血試驗(yàn)陰性，而伴有以下指標(biāo)1項(xiàng)或多項(xiàng)：染色體畸變，造血祖細(xì)胞集落生成減少，集簇/集落增加，骨髓核素顯像外周及中心造血組織正常或雖減低但伴有多個(gè)灶性造血灶，骨髓單個(gè)核細(xì)胞CD34比例明顯增多，N-ras基因突變，axl基因表達(dá)增加，erb-A，erb-B表達(dá)增加等均支持MDS的診斷。 2.連續(xù)觀察臨床病情改變 營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)可有病態(tài)造血但在治療后可消失。MDS患者病程中FAB亞型可以相互轉(zhuǎn)化。大多數(shù)情況下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→順序轉(zhuǎn)化，但亦可由于治療或其他未知因素作用F由RAEB轉(zhuǎn)為RA或RAS，由RAEB-T轉(zhuǎn)為RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活躍轉(zhuǎn)為增生低下，由增生低下轉(zhuǎn)為增生活躍。骨髓中病態(tài)造血亦可由無(wú)到有，由有到無(wú)。臨床上通過(guò)連續(xù)觀察患者病情改變，在除外了其他疾病后，在某一階段出現(xiàn)典型MDS的特征可確診。 3.試驗(yàn)治療 經(jīng)1個(gè)月按正規(guī)劑量補(bǔ)充葉酸、Vit B12而患者無(wú)明顯貧血改善可基本排除巨幼細(xì)胞性貧血。應(yīng)用雄性激素＋免疫抑制劑治療半年以上病情無(wú)改善大多不支持再生障礙性貧血診斷。應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有效可能支持溶血性貧血或原發(fā)性血小板減少性紫癜。應(yīng)用上述試驗(yàn)治療并結(jié)合其他本病特點(diǎn)，可排除臨床上易于與MDS混淆的有關(guān)疾病，從而有助于MDS的診斷。但少數(shù)病例鑒別困難，需臨床長(zhǎng)期隨訪。 四、檢查方法 實(shí)驗(yàn)室檢查： 1.外周血 全血細(xì)胞減少是MDS患者最普遍也是最基本的表現(xiàn)。少數(shù)患者在病程早期可表現(xiàn)為貧血和白細(xì)胞或血小板減少。極少數(shù)患者可無(wú)貧血而只有白細(xì)胞和(或)血小板減少。但隨著病程進(jìn)展，絕大多數(shù)都發(fā)展為全血細(xì)胞減少。MDS患者各類細(xì)胞可有發(fā)育異常的形態(tài)改變。外周血可出現(xiàn)少數(shù)原始細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞或有核紅細(xì)胞。 2.骨髓象 有核細(xì)胞增生程度增高或正常，原始細(xì)胞百分比正?；蛟龈?，紅系細(xì)胞百分比明顯增高，巨核細(xì)胞數(shù)目正常或增多，淋巴細(xì)胞百分比減低。紅、粒、巨核系細(xì)胞至少一系有明確的上述發(fā)育異常的形態(tài)改變，常至少累及二系。 (1)紅細(xì)胞生成異常(dyserythropoiesis)：外周血中大紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞大小不勻，可見(jiàn)到巨大紅細(xì)胞(直徑＞2個(gè)紅細(xì)胞)、異形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞，可出現(xiàn)有核紅細(xì)胞。骨髓中幼紅細(xì)胞巨幼樣變，幼紅細(xì)胞多核、核形不規(guī)則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞質(zhì)小突起、Howell-Jolly小體，可出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。 (2)粒細(xì)胞生成異常(dysgranulopoiesis)：外周血中中性粒細(xì)胞顆粒減少或缺如，胞質(zhì)持續(xù)嗜堿，假性Pelger-Hǜet樣核異常。骨髓中出現(xiàn)異型原粒細(xì)胞(Ⅰ型、Ⅱ型)，幼粒細(xì)胞核漿發(fā)育不平行，嗜天青顆粒粗大，消退延遲，中性顆粒減少或缺如，幼粒細(xì)胞巨型變，可見(jiàn)環(huán)形核幼粒細(xì)胞。成熟粒細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。異型原粒細(xì)胞形態(tài)特征如下：Ⅰ型的形態(tài)特征與正常原粒細(xì)胞基本相同，但大小可有較大差異，核型可稍不規(guī)則，核仁明顯，細(xì)胞質(zhì)中無(wú)顆粒。Ⅱ型的形態(tài)特征同Ⅰ型，但細(xì)胞質(zhì)中有少數(shù)(＜20個(gè))嗜天青顆粒。 (3)巨核細(xì)胞生成異常(dysmegalokaryocytopoiesis)：外周血中可見(jiàn)到巨大血小板。骨髓中出現(xiàn)小巨核細(xì)胞(細(xì)胞面積＜800μm2)，包括淋巴細(xì)胞樣小巨核細(xì)胞，小圓核(1～3個(gè)核)小巨核細(xì)胞，或有多個(gè)小核的大巨核細(xì)胞。一般的巨核細(xì)胞也常有核分葉明顯和細(xì)胞質(zhì)顆粒減少的改變。淋巴細(xì)胞樣小巨核細(xì)胞形態(tài)特征如下：大小及外觀與成熟小淋巴細(xì)胞相似，核漿比大，胞質(zhì)極少。核圓形或稍有凹陷，核染色質(zhì)濃密，結(jié)構(gòu)不清，無(wú)核仁。胞質(zhì)強(qiáng)嗜堿，周邊有不規(guī)則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。 3.染色體核型分析 ①核型異常：已報(bào)道的MDS患者骨髓細(xì)胞核型異常，其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-較為多見(jiàn)。②姊妹染色單體分化(sister chromatid differentiation，SCD)延遲：用Brdu SCD檢測(cè)法，骨髓細(xì)胞在體外培養(yǎng)56h不出現(xiàn)SCD現(xiàn)象為SCD-。這是細(xì)胞周期延長(zhǎng)的反映。經(jīng)過(guò)很多作者反復(fù)證實(shí)，MDS患者有無(wú)染色體異常以及異常的類型對(duì)于診斷分型、評(píng)估預(yù)后和治療決策都具有極為重要的意義。因此，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查必須列為MDS常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目之一。另外，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，MDS患者SCD-對(duì)于預(yù)示轉(zhuǎn)化為白血病有肯定價(jià)值。 4.骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng) 大多數(shù)MDS患者骨髓細(xì)胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明顯減少或全無(wú)生長(zhǎng)。CFU-GM的生長(zhǎng)有以下幾種情況：①集落產(chǎn)率正常；②集落減少或全無(wú)生長(zhǎng)；③集落減少而集簇明顯增多；④集落產(chǎn)率正常甚或增多，伴有集落內(nèi)細(xì)胞分化成熟障礙，成為原始細(xì)胞集落。有作者認(rèn)為前兩種生長(zhǎng)模式提示非白血病性生長(zhǎng)；后兩種模式提示白血病性生長(zhǎng)，常預(yù)示轉(zhuǎn)化為白血病。以紅系受累為主的RARS其CFU-GM生長(zhǎng)可正常。 5.生化檢查 MDS患者可有血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白水平增高，血清乳酸脫氫酶活力增高，血清尿酸水平增高，血清免疫球蛋白異常，紅細(xì)胞血紅蛋白F含量增高等。這些都屬非特異性改變，對(duì)于診斷無(wú)重要價(jià)值。但對(duì)于評(píng)估患者病情有參考價(jià)值。 6.其他 還有作者提出一些MDS的特殊亞型，如MDS伴有嗜酸粒細(xì)胞增多(MDS-Eo)、白細(xì)胞染色質(zhì)異常凝聚綜合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome，ACCLS)等。這類報(bào)道多是個(gè)別病例報(bào)道，是否能構(gòu)成特殊亞型，尚待更多觀察。 其他輔助檢查： 1.病理檢查 ①造血組織面積增大(＞50%)或正常(30%～50%)。②造血細(xì)胞定位紊亂：紅系細(xì)胞和巨核細(xì)胞不分布在中央竇周圍，而分布在骨小梁旁區(qū)或小梁表面；粒系細(xì)胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁間中心區(qū)，并有聚集成簇的現(xiàn)象。③(粒系)不成熟前體細(xì)胞異常定位(abnormal localization of immature precursors，ALIP)現(xiàn)象：原粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞在小梁間中心區(qū)形成集叢(3～5個(gè)細(xì)胞)或集簇(＞5個(gè)細(xì)胞)。每張骨髓切片上都能看到至少3個(gè)集叢和(或)集簇為ALIP( )。④基質(zhì)改變：血竇壁變性、破裂，間質(zhì)水腫，骨改建活動(dòng)增強(qiáng)，網(wǎng)狀纖維增多等。 2.根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)，癥狀、體征選擇做B超、X線、心電圖等檢查。 五、并發(fā)癥 1.合并骨髓纖維化 近50%的MDS患者骨髓中有輕～中度網(wǎng)狀纖維增多，其中：10%～15%的患者有明顯纖維化。與原發(fā)性骨髓纖維化癥不同的是，MDS合并骨髓纖維化者外周血常全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少見(jiàn)；骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見(jiàn)。而且常無(wú)肝脾腫大。MDS合并骨髓纖維化可見(jiàn)于各個(gè)亞型，有作者認(rèn)為是提示不良預(yù)后的因素之一。另有一種罕見(jiàn)的情況，稱為急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis，AMMF)?；颊呒毙云鸩。胸氀?、出血、感染等癥狀和體征，無(wú)肝脾腫大。外周血中全血細(xì)胞減少，成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變較輕，僅有少數(shù)破碎紅細(xì)胞，偶可見(jiàn)到原始細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞或有核紅細(xì)胞。骨髓組織切片造血組織面積增大，三系造血細(xì)胞發(fā)育異常，明顯纖維化。巨核細(xì)胞增多而且形態(tài)異常十分突出。原始細(xì)胞中度增多，但不形成大的片、簇。少數(shù)情況下有局灶性粗膠原纖維沉積和局灶性成骨活動(dòng)增加?；颊卟∏閮措U(xiǎn)，常于數(shù)月內(nèi)死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為白血病。 2.合并骨髓增生低下 約10%～15%的MDS患者在診斷時(shí)骨髓涂片示有核細(xì)胞明顯減少，骨髓組織切片中造血組織面積縮小(60歲以下患者造血組織面積＜30%，60歲以上患者＜20%)。有一些作者將這種情況稱為增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS)，并認(rèn)為是MDS的一個(gè)特殊亞型。事實(shí)上這種情況很難與再生障礙性貧血鑒別。以下各種發(fā)現(xiàn)有助于成立MDS合并骨髓增生低下的診斷：①血片中能見(jiàn)到發(fā)育異常的中性粒細(xì)胞或Ⅰ、Ⅱ型原始細(xì)胞；②骨髓涂片中能見(jiàn)到發(fā)育異常的粒、紅系細(xì)胞，能見(jiàn)到Ⅰ、Ⅱ型原始細(xì)胞，特別是小巨核細(xì)胞；③骨髓切片中能見(jiàn)到小巨核細(xì)胞，早期粒系細(xì)胞相對(duì)多見(jiàn)或ALIP( )，網(wǎng)狀纖維增多；④骨髓細(xì)胞有MDS常見(jiàn)的克隆性染色體異常；⑤能證明單克隆造血。有作者認(rèn)為MDS合并骨髓增生低下與重型再生障礙性貧血兩者都是免疫性骨髓抑制的結(jié)果，只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治療。 3.并發(fā)免疫性疾病 近年來(lái)關(guān)于MDS并發(fā)免疫性疾病的報(bào)道日漸增多。免疫性疾病可發(fā)生于MDS診斷之前、之后或同時(shí)。Enright等分析221例MDS患者，并發(fā)免疫性疾病者30例，占13.6%。另有10例臨床無(wú)免疫性疾病表現(xiàn)，但有免疫性疾病的血清學(xué)異常。已報(bào)道并發(fā)于MDS的免疫性疾病有皮膚性或系統(tǒng)性血管炎、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮炎(AFND，或稱Sweet’s綜合征)、壞死性脂膜炎、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征(舍格倫綜合征)、風(fēng)濕性多肌痛，等等。免疫性疾病可并發(fā)于MDS各個(gè)亞型，但較多并發(fā)于有克隆性和復(fù)雜染色體異常者。MDS并發(fā)某些免疫性疾病(如Sweet’s綜合征)時(shí)，病情常迅速惡化或在短期內(nèi)轉(zhuǎn)白。免疫抑制治療對(duì)部分患者可控制病情，改善血液學(xué)異常。 4.最常見(jiàn)的并發(fā)癥為感染、發(fā)熱 主要是肺部感染、貧血、嚴(yán)重者可并發(fā)貧血性心臟病。出血主要見(jiàn)于皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血、關(guān)節(jié)疼痛等。 六、預(yù)后 MDS的病程大致有以下三種主要演變模式： 第一種模式，患者病情穩(wěn)定，骨髓中原始細(xì)胞不增多或輕微增多，但不超過(guò)5%。隨診中從未發(fā)生白血病轉(zhuǎn)變，僅靠一般支持治療可存活數(shù)年甚至十多年。 第二種模式，患者初期病情穩(wěn)定，與第一種相似，骨髓中原始細(xì)胞不增多或輕度增多，但一般＜10%。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間以后，骨髓中原始細(xì)胞突然迅速增多，轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML。 第三種模式，患者骨髓中原始細(xì)胞緩漸地進(jìn)行性增多，臨床病情隨之進(jìn)展，直至轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML。 MDS患者骨髓細(xì)胞生物學(xué)特性的異常改變常提示發(fā)生白血病轉(zhuǎn)變的可能性，如出現(xiàn)新的染色體異?；虬┗虍惓?、細(xì)胞周期延長(zhǎng)、體外培養(yǎng)呈現(xiàn)白血病樣生長(zhǎng)模式等。 MDS發(fā)生白血病轉(zhuǎn)變時(shí)幾乎全是轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)。以M1、M2、M4、M6亞型為多。也有報(bào)道說(shuō)個(gè)別病例轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙粤馨图?xì)胞白血病或髓淋混合型白血病。 Sanz等綜合文獻(xiàn)中1914例MDS的生存時(shí)間和轉(zhuǎn)白情況，可以從總體上反映MDS的轉(zhuǎn)歸(表6)：各亞型中以RARS預(yù)后最好，其后依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的預(yù)后最差。由此證明，MDS各亞型本身就能反映預(yù)后?，F(xiàn)已據(jù)此將MDS區(qū)分為低危(RA/RARS)和高危（RAEB/RAEBT）兩類。 對(duì)MDS諸多參數(shù)的預(yù)后意義進(jìn)行分析的結(jié)果表明，最主要的預(yù)后因素是骨髓中原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，百分?jǐn)?shù)愈高，預(yù)后愈差。染色體異常(尤其是-7/7q-、 8或復(fù)雜核型異常)也具有非常重要的意義。其他具有獨(dú)立不良預(yù)后意義的因素尚有：外周血細(xì)胞顯著減少，尤其是血小板減少和全血細(xì)胞減少，高齡(＞60歲)，ALIP( )，巨核細(xì)胞異常(特別是有淋巴細(xì)胞樣小巨核細(xì)胞)，伴有骨髓纖維化，SCD(-)等。 一些作者選取預(yù)后意義較強(qiáng)而又較易得到的幾個(gè)參數(shù)，設(shè)計(jì)了MDS預(yù)后的積分系統(tǒng)。并通過(guò)較大病例系列的回顧性分析，證明積分高組的預(yù)后較積分低組為差。認(rèn)為應(yīng)用這些積分系統(tǒng)計(jì)算患者就診時(shí)積分，對(duì)估計(jì)預(yù)后和決定治療方針有一定幫助。表7為 MDS預(yù)后積分系統(tǒng)舉例。 1997年國(guó)際MDS危險(xiǎn)分析專題討論會(huì)綜合一些大系列的MDS預(yù)后資料，經(jīng)過(guò)對(duì)各個(gè)重要預(yù)后因素的逐個(gè)分析，確定骨髓原始細(xì)胞%、骨髓造血細(xì)胞染色體核型和外周血細(xì)胞減少系列數(shù)最具有預(yù)后意義。據(jù)此提出一個(gè)MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(International Prognostic Scoring System，IPSS)將MDS分為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四個(gè)危度組(表8)，對(duì)提示患者的生存期及白血病轉(zhuǎn)變具有肯定意義(表9)。IPSS提出后，很快得到一些作者的驗(yàn)證和認(rèn)同，現(xiàn)已取*其他的預(yù)后積分系統(tǒng)，而被廣泛接受。不少作者已將它視為一個(gè)提示預(yù)后和指導(dǎo)治療的臨床MDS分型方案。 MDS患者的死亡原因，約半數(shù)左右是由于骨髓無(wú)效造血加重，外周血中血細(xì)胞進(jìn)行性減少而招致的出血和感染。30～40%是由于發(fā)生白血病轉(zhuǎn)變。10%～20%是由于與MDS無(wú)直接關(guān)系的其他疾病。 注：本文大部分資料來(lái)源于百度百科，本人做適當(dāng)修改。
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