骨髓增異常綜合征是一種什么樣的疾病？

骨髓增生異常綜合征( myelodysplastic syndrome, MDS)是一組起源于造血髓系定向干細(xì)胞或多能干細(xì)胞的異質(zhì)性克隆性疾患,主要特征是無(wú)效造血和高危演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?，臨床表現(xiàn)為造血細(xì)胞在質(zhì)和量上出現(xiàn)不同程度的異常變化。其具體臨床表現(xiàn)為貧血,可伴有感染或出血，部分病人可無(wú)癥狀。部分患者可有肝,脾，淋巴結(jié)輕度腫大，少數(shù)患者可有胸骨壓痛,肋骨或四肢關(guān)節(jié)痛。血象可呈全血細(xì)胞減少，或任何一系及二系血細(xì)胞減少。MDS30%～60%轉(zhuǎn)化為白血病，其死亡原因除白血病之外, 多數(shù)由于感染、出血，尤其是顱內(nèi)出血。新的藥物的涌現(xiàn)、及現(xiàn)*支持治療手段的進(jìn)步、造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷成熟等，為MDS患者帶來(lái)了越來(lái)越多的生機(jī)和希望。

骨髓增異常綜合征的發(fā)病情況如何？

MDS發(fā)病率約10/10萬(wàn)～12/10萬(wàn)人口，多累及中老年人，50歲以上的病例占50%～70%，西方國(guó)家大多報(bào)告中位發(fā)病年齡為 65 歲，而我國(guó)統(tǒng)計(jì)的MDS 患者發(fā)病年齡多在 40~60 歲，平均50 歲左右，較歐美年輕。MDS男性多于女性。男女之比為2：1。

骨髓增生異常綜合征的病因是什么？

MDS和急性白血病一樣，是由一個(gè)異常的造血干細(xì)胞衍生的惡性克隆發(fā)展起來(lái)的“克隆性疾病”。主要累及髓系細(xì)胞，使骨髓粒，紅及巨三系細(xì)胞無(wú)效病態(tài)造血，其凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增加。

MDS的病因尚不明確，推測(cè)是由于生物、化學(xué)或物理等因素引起基因突變、染色體異常使某個(gè)惡變的細(xì)胞克隆性增生。誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業(yè)反應(yīng)劑(如苯，聚乙烯)以及環(huán)境污染等均與MDS的發(fā)生有關(guān)。

有實(shí)驗(yàn)證明MDS發(fā)病可能與反轉(zhuǎn)錄病毒作用或(和)細(xì)胞原癌基因突變抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素有關(guān)涉及MDS患者發(fā)病的常見原癌基因?yàn)镹-ras基因。突變后N-ras基因編碼蛋白表達(dá)異常干擾了細(xì)胞正常增生和分化信號(hào)導(dǎo)致細(xì)胞增生和分化異常亦有報(bào)告MDS患者p53Rb抑癌基因表達(dá)異常但上述基因改變多在MDS較晚期RAEBRAEB-T型患者中發(fā)生在MDS早期RARAS中較少提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發(fā)病原因

此外，繼發(fā)性MDS(s-MDS)則多由長(zhǎng)期應(yīng)用細(xì)胞毒藥物、放射性物質(zhì)、密切接觸化學(xué)毒物、病毒感染以及自身免疫性疾病、惡性腫瘤、結(jié)核等原因引起。

骨髓增生異常綜合征是如何發(fā)生的（發(fā)病機(jī)制）？

MDS患者在致病因素作用下引起患者造血干細(xì)胞損傷因而不但髓系紅系巨核系細(xì)胞受累淋巴細(xì)胞系亦受影響導(dǎo)致TB細(xì)胞數(shù)量和功能異常臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒紅巨核巨噬祖細(xì)胞水平僅有粒紅巨核巨噬細(xì)胞等受累而無(wú)淋巴細(xì)胞受累

MDS發(fā)病具有階段特性可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。在MDS發(fā)病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細(xì)胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常但仍可長(zhǎng)期處于相對(duì)穩(wěn)定階段此時(shí)患者臨床病情穩(wěn)定僅有輕度貧血白細(xì)胞血小板減少但當(dāng)這一異?？寺∵M(jìn)一步進(jìn)展惡化時(shí)此克隆衍生而來(lái)的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細(xì)胞作為主要造血干細(xì)胞來(lái)*替造血染色體畸變使這一干細(xì)胞有更明顯的增生分化異常生成的各系不同階段血細(xì)胞常常不能分化成熟中途凋亡比例增加使外周血3系血細(xì)胞進(jìn)一步減少反饋刺激骨髓異常造血干細(xì)胞加強(qiáng)增生形成骨髓過(guò)度增生伴有病態(tài)造血表現(xiàn)過(guò)度增生的異常克隆造血干細(xì)胞常有兩種演變途徑：一為由于過(guò)度增生逐漸演變?yōu)樵煅芰λネ龉撬杩赊D(zhuǎn)為增生低下臨床表現(xiàn)為造血功能衰竭為半數(shù)以上MDS患者死亡原因另一種演變?yōu)榧毙园籽∮蒑DS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〈蠖酁榧毙运柘导?xì)胞性白血病僅極少數(shù)為急性淋巴細(xì)胞白血病化療效果差常不易緩解即使緩解緩解期也短

骨髓增生異常綜合征有哪些表現(xiàn)？

MDS臨床表現(xiàn)無(wú)特異性MDS通常起病緩慢少數(shù)起病急劇一般從發(fā)病開始轉(zhuǎn)化為白血病在一年之內(nèi)約由50%以上貧血患者占90%包括面色蒼白乏力活動(dòng)后心悸氣短老年人貧血常使原有的慢性心肺疾病加重發(fā)熱占50%其中原因不明性發(fā)熱占10%～15%表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱感染部位以呼吸道肛門周圍和泌尿系為多嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏可降低患者的抵抗力出血占20%常見于呼吸道消化道也由顱內(nèi)出血者早期的出血癥狀較輕多為皮膚粘膜出血牙齦出血或鼻衄女性患者可有月經(jīng)過(guò)多晚期出血趨勢(shì)加重 腦出血成為患者死亡的主要原因之一嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑鼻出血牙齦出血及內(nèi)臟出血少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛發(fā)熱皮膚血管炎等癥狀多伴有自身抗體。

MDS患者體征不典型常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點(diǎn)淤斑。肝脾腫大者約占10%左右極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤(rùn)多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)型患者

幾種特殊特殊類型骨髓增生異常綜合征的臨床表現(xiàn)：

(1)5q-綜合征：患者第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失而不伴有其他染色體畸變多發(fā)生在老年女性臨床表現(xiàn)為難治性巨細(xì)胞貧血除偶需輸血外臨床病情長(zhǎng)期穩(wěn)定很少轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?0%患者可有脾大血小板正?；蚺紶栐黾庸撬柚凶钔怀龅谋憩F(xiàn)為有低分葉或無(wú)分葉的巨核細(xì)胞常合并中等程度病態(tài)造血但粒系造血正常

(2)單體7綜合征：第7號(hào)染色體呈單體樣改變多發(fā)生在以前接受過(guò)化療的患者。單體7很少單獨(dú)出現(xiàn)，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，大多數(shù)有肝脾腫大貧血及不同程度白細(xì)胞和血小板減少25%患者合并有單核細(xì)胞增多中性粒細(xì)胞表面主要糖蛋白減少粒單核細(xì)胞趨化功能減弱，常易發(fā)生感染單體7為一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)部分患者可發(fā)展為急性白血病

(3)17p-綜合征：17號(hào)染色體短臂缺失(17p-)可發(fā)生于5%左右的MDS患者多數(shù)由于涉及17p的非平衡易位亦可由于-17iso(17q)或單純17p-17p-常合并其他染色體異常抑癌基因p53定位于17p13上述各種核型異常所造成的17p-缺失區(qū)帶可不完全相同但都包括p53基因區(qū)帶而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活說(shuō)明另一個(gè)等位p53基因也發(fā)生了突變

17p-綜合征的血液學(xué)突出表現(xiàn)為粒系細(xì)胞發(fā)育異常外周血中性粒細(xì)胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質(zhì)中小空泡這種改變也可見于骨髓中不成熟粒細(xì)胞患者臨床上對(duì)治療反應(yīng)差預(yù)后不良

(4)慢性粒單細(xì)胞白血病（CMML）：20世紀(jì)70年*初Hurdle等和Meischer等首先報(bào)道CMML認(rèn)為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD)其特征為外周血白細(xì)胞數(shù)正?；蛟龈吲伎捎杏琢；蛴准t細(xì)胞單核細(xì)胞>0.8×109/L骨髓有核細(xì)胞增多可有發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)以粒系增殖為主單核細(xì)胞亦增多Ph染色體陰性可有脾臟腫大后來(lái)FAB協(xié)作組因其有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)將之納入MDS作為一個(gè)亞型但由于本病有明顯的MPD特征這種歸類一直受到質(zhì)疑現(xiàn)在WHO分類方案中將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中解決了這一長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)的爭(zhēng)議但確有一些MDS患者外周血白細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯升高(<13×109/L)而單核細(xì)胞>1×109/L臨床上亦無(wú)肝脾腫大骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯完全符合MDS特征這類患者并不具備MPD的特征顯然不應(yīng)作為CMML歸入MDS/MPD中而仍應(yīng)診斷為MDS

骨髓增生異常綜合征患者應(yīng)進(jìn)行哪些檢查？

監(jiān)測(cè)血常規(guī)：尤其注意Hb、RBC、WBC、Plt、網(wǎng)織紅細(xì)胞等。外周血涂片：尤其注意查找幼稚細(xì)胞。骨髓檢查：(1)涂片：增生活躍或以上，有病態(tài)造血；少數(shù)增生減低，伴病態(tài)造血。(2)活檢：有ALIP現(xiàn)象(幼稚前體細(xì)胞異位)。(3)骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)：常見CFU-E，CFU-GM集落數(shù)減少，集叢數(shù)增加。(4)染色體檢查：注意核型畸變，常見有+8，20q-，-5/5q-，-7/7q-。（5）骨髓鐵染色，除外鐵粒幼細(xì)胞性貧血。

此外，如需使用Epo,可進(jìn)行血清Epo水平測(cè)定；常規(guī)檢測(cè)紅細(xì)胞葉酸、血清VitB12，血鐵四項(xiàng)，除外相關(guān)的疾?。谎“逶龆嗟幕颊邫z測(cè)JAK2基因突變；流式細(xì)胞儀檢測(cè)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）克隆。

根據(jù)病情臨床表現(xiàn)癥狀體征選擇做B超X線心電圖等檢查

骨髓增生異常綜合征如何診斷？

診斷MDS需有兩個(gè)前提：

（1） 持續(xù)的血細(xì)胞減少（至少6個(gè)月，除非伴有特殊核型或兩系病態(tài)造血，此種情況下只需2個(gè)月）

（2） 除外其他引起病態(tài)造血/血細(xì)胞減少的原發(fā)原因。

滿足此2個(gè)前提后，至少符合以下3條中的1條標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 病態(tài)造血（骨髓三系中至少一系≥10%）

(2) 原始細(xì)胞計(jì)數(shù)5-19%

(3)特殊的MDS相關(guān)的核型，如del(5q),del(20q), +8,或-7/del(7q)

此外，還有一些輔助標(biāo)準(zhǔn)：包括流式細(xì)胞儀、骨髓組織學(xué)和免疫組化或分子標(biāo)記檢測(cè)等。

骨髓增生異常綜合征如何分型？

目前常用的是兩種分型方法：

(1)法美英等國(guó)協(xié)作組分類(FAB分型)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

①難治性貧血(RA)

②環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多性難治性貧血(RAS)

③難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)

④慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)

⑤轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-

（2）WHO(2001年)MDS分型標(biāo)準(zhǔn)（表1

目前更為常用，已逐漸取*FAB分型。

表1 骨髓增生異常綜合征的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨髓增生異常綜合征的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？

IPSS分型標(biāo)準(zhǔn)：綜合細(xì)胞遺傳學(xué)血象骨髓原粒細(xì)胞數(shù)三方面判斷患者臨床病程和預(yù)后較全面反映了MDS臨床病程與預(yù)后相關(guān)最緊密是目前分型標(biāo)準(zhǔn)中最好者但限于染色體技術(shù)在許多單位尚未普及且需要較熟練的掌握染色體技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室人員其應(yīng)用受到限制

表2 IPSS積分標(biāo)準(zhǔn)及危度分組

*預(yù)后良好核型：正常核型，－Y，5q－20q－

預(yù)后不良核型：復(fù)雜核型異常（≥3種異常），7號(hào)染色體異常

預(yù)后中間核型：除上述兩種以外的其它核型異常

血細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白<100g/L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)<1.8×109/L；血小板數(shù)<100×109/L。

骨髓增生異常綜合征容易與哪些疾病混淆（鑒別診斷）？

本病應(yīng)與急性髓性白血病骨髓纖維化再生障礙性貧血溶血性貧血巨幼細(xì)胞貧血及非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病相鑒別

MDS的典型特征是外周血三系血細(xì)胞減少骨髓增生活躍骨髓中有一系以上的病態(tài)造血表現(xiàn)具備上述3個(gè)特點(diǎn)時(shí)容易作出診斷但10%左右MDS患者就診時(shí)可表現(xiàn)為骨髓增生低下約1/4患者無(wú)明顯病態(tài)造血表現(xiàn)此時(shí)需與巨幼細(xì)胞性貧血再生障礙性貧血溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別

骨髓增生異常綜合征如何治療？

在給一個(gè)確診的MDS患者做治療決策時(shí)，主要考慮以下3點(diǎn)：

①IPSS 評(píng)分系統(tǒng)中的 MDS危險(xiǎn)度(低、中、高危)。NCCN 中 MDS 治療指南將治療分為低強(qiáng)度和高強(qiáng)度治療 2 種。低強(qiáng)度治療界定為門診治療：如選用造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)分化藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和低強(qiáng)度化療。而高強(qiáng)度治療界定為不僅需入院治療，還需要用強(qiáng)的聯(lián)合化療方案和造血干細(xì)胞移植治療。

②患者的年齡

③患者的體能狀態(tài)

1. IPSS低危、中危I

A．有癥狀的貧血

a. del（5q）±其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常：可試用雷力度胺。

b.血清EPO≤500mU/ml：EPO±G-CSF或Darbepoetin alfa±G-CSF；無(wú)效可考慮5-雜氮胞苷/地西他濱或雷力度胺或臨床試驗(yàn)；無(wú)效者可考慮Allo-BMT。

c. 血清EPO>500 mU/ml：預(yù)期反應(yīng)好者（年齡<60歲，骨髓增生低下、HLA-DR15或PNH克隆陽(yáng)性者、正常核型、低?；颊撸?，可試用IST（ATG±CsA）；預(yù)期反應(yīng)差者，可試用5-雜氮胞苷/地西他濱或雷力度胺或臨床試驗(yàn)；無(wú)效者可考慮異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）。

B．血小板減少和中性粒細(xì)胞減少：5-雜氮胞苷/地西他濱或雷力度胺或臨床試驗(yàn)；無(wú)效者可考慮IST或臨床試驗(yàn)或Allo-HSCT。

2. IPSS中危-2、高危

A.強(qiáng)化治療： 有合適供者可行Allo-HSCT；無(wú)條件者可行強(qiáng)化療或5-雜氮胞苷/地西他濱或臨床試驗(yàn)。

B．不宜行強(qiáng)化療者：5-雜氮胞苷/地西他濱或臨床試驗(yàn)或支持治療

3. 支持治療

（1）輸血治療

（2）抗感染治療

（3）祛鐵治療，指征：IPSS低危/中危－1 MDS患者，預(yù)計(jì)生存期較長(zhǎng)，已累計(jì)述紅細(xì)胞≥25單位或血清鐵蛋白>1500ug/L；最常用的祛鐵劑是祛鐵胺，20-40mg/kg，皮下輸注12h，或1g/d，皮下注射，5－7d/周，至鐵蛋白濃度<1000ug/L,當(dāng)鐵蛋白濃度2000ug/L后，祛鐵胺劑量不要超過(guò)25mg/kg

（4）細(xì)胞因子治療

a. 促紅細(xì)胞生成素(Epo)：

血清EPO≤500mU/ml，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞<15%：EPO 1萬(wàn)u，3/周，如有效，可逐漸減量至可耐受的劑量；如無(wú)效，可加用G-CSF，1-2mg/kg, 1-3/周；如無(wú)效，可參照低、中危-1 MDS處理。

血清EPO≤500mU/ml，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%：EPO 1萬(wàn)u，3/周，G-CSF，1-2mg/kg, 1-3/周，如有效，可逐漸減量至可耐受的劑量；如無(wú)效 ，可參照低、中危-1 MDS處理。

血清EPO>500mU/ml：參照前述血清EPO>500mU/ml處理。

b. G-CSF：常規(guī)感染預(yù)防不推薦使用；中性粒細(xì)胞減少的患者如果出現(xiàn)反復(fù)或耐藥的感染可考慮使用；有適應(yīng)癥者可與EPO聯(lián)合使用；監(jiān)測(cè)血小板數(shù)量。造血生長(zhǎng)因子的使用并不增加患者轉(zhuǎn)為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。

c. 有條件者可使用IL-11 或TPO。