原創(chuàng) 婦產(chǎn)科空間 婦產(chǎn)科空間 2019-09-25 17:51

選自：中華婦產(chǎn)科雜志2019 年8月第54 卷第8期

不孕癥是1種低生育力狀態(tài)，指1對(duì)配偶未采取避孕措施，有規(guī)律性生活至少12個(gè)月未能獲得臨床妊娠。其中，臨床妊娠是指有妊娠的臨床征象，并經(jīng)超聲檢查證實(shí)存在1個(gè)或以上妊娠囊［1］。異常的臨床妊娠包括異位妊娠（包括子宮頸妊娠和瘢痕子宮妊娠）、胚胎停止發(fā)育、早期和晚期流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、過(guò)期妊娠、死產(chǎn)，但不包括生化妊娠。

病因分類

不孕癥根據(jù)女方、男方既往有無(wú)與配偶的臨床妊娠史可分為原發(fā)性和繼發(fā)性不孕癥；根據(jù)病因，又可分為女性因素不孕癥、男性因素不孕癥和原因不明不孕癥。

一、女性因素不孕癥

女性因素不孕癥病因主要包括排*障礙和盆腔因素兩方面

（一）排*障礙

常見(jiàn)的原因有：

1. 下丘腦性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括：（1）進(jìn)食障礙性閉經(jīng)；（2）過(guò)度肥胖和消瘦、過(guò)度運(yùn)動(dòng)；（3）特發(fā)性低促性腺激素性低性激素性閉經(jīng)；（4）Kallmann綜合征、藥物因素等。

2. 垂體性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括特發(fā)性高催乳素血癥、垂體腺瘤、Sheehan綜合征、空碟鞍綜合征等。

3. *巢性閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，包括：（1）早發(fā)性*巢功能不全，由染色體和基因缺陷的遺傳因素、自身免疫性疾病、手術(shù)和放化療導(dǎo)致的醫(yī)源性因素等；（2）多囊*巢綜合征，表現(xiàn)為稀發(fā)排*或月經(jīng)稀發(fā)、臨床和（或）生化高雄激素血癥、*謝紊亂等臨床特征；（3）Turner綜合征，為45，X及嵌合型染色體異常；（4）先天性性腺發(fā)育不全；（5）功能性*巢腫瘤，異常分泌雄激素和雌激素的內(nèi)分泌性腫瘤。

4. 其他內(nèi)分泌疾病，包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、Cushing綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺功能減退等。

（二）盆腔因素

主要是指：

1. 先天性生殖系統(tǒng)畸形：包括苗勒管發(fā)育不全等。

2. 子宮頸因素：包括子宮頸機(jī)能不全、其他子宮頸病變等。

3. 子宮體病變：包括子宮內(nèi)膜病變、子宮腫瘤、宮腔粘連等。

4. 輸*管及其周圍病變：包括輸*管梗阻、輸*管周圍粘連、輸*管積水、盆腔粘連等。

5. 子宮內(nèi)膜異位癥。

二、男性因素不孕癥

男性因素不孕癥主要是由于男性性功能障礙和（或）精液異常所致，后者包括無(wú)精子癥、少或弱精子癥、畸形精子癥、單純性精漿異常。

（一）無(wú)精子癥

（二）少或弱精子癥

（三）畸形精子癥

（四）單純性精漿異常

三、原因不明不孕癥

原因不明不孕癥是1種生育力低下的狀態(tài)，可能的病因包括隱性子宮輸*管因素、潛在的*母細(xì)胞或精子異常、受精障礙、胚胎發(fā)育阻滯、反復(fù)胚胎種植失敗、免疫性因素等，但應(yīng)用目前的檢查手段無(wú)法確定。

診斷依據(jù)

不孕癥的各種病因可能同時(shí)存在，因此，應(yīng)根據(jù)特定的病史、體格檢查、輔助檢查結(jié)果明確診斷。

一女性因素不孕癥

（一）病史采集

主要針對(duì)月經(jīng)情況及相關(guān)的影響因素、婚育史、可能影響輸*管通暢度和盆腔環(huán)境的高危因素進(jìn)行詢問(wèn)，初步判斷是否存在排*障礙或盆腔因素可能。（參見(jiàn)文后附表1）

（二）體格檢查

體格檢查包括全身檢查和婦科檢查。

1. 全身檢查：主要是指體格發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀況，如身高、體重、體脂分布特征、嗅覺(jué)、第二性征、有無(wú)甲狀腺腫大、皮膚改變等。

2. 婦科雙合診或三合診檢查：應(yīng)明確外陰發(fā)育、陰毛分布、陰蒂大小、陰道有無(wú)異常分泌物；子宮頸是否光滑，有無(wú)異常分泌物；子宮位置、大小、形狀、質(zhì)地、活動(dòng)度；附件區(qū)有無(wú)增厚、包塊和壓痛；直腸子宮陷凹及宮骶韌帶處有無(wú)結(jié)節(jié)和觸痛；下腹有無(wú)包塊、壓痛和反跳痛。

（三）輔助檢查

輔助檢查需根據(jù)病史和體格檢查的線索提示進(jìn)行選擇，包括盆腔超聲檢查、激素檢測(cè)、輸*管通暢度檢查和其他檢查。

1. 盆腔超聲檢查：應(yīng)作為女性因素不孕癥患者的常規(guī)檢查，推薦使用經(jīng)陰道超聲［4］。檢查內(nèi)容包括：

（1）子宮位置、大小、形態(tài)、子宮肌層的結(jié)構(gòu)、子宮內(nèi)膜的厚度和分型：①子宮形態(tài)或結(jié)構(gòu)異常，提示子宮畸形和發(fā)育異常的可能。②子宮壁的占位提示子宮肌瘤或子宮腺肌瘤的可能；占位的大小及與子宮腔的關(guān)系，子宮內(nèi)膜線是否變形或移位，必要時(shí)可進(jìn)行三維超聲、MRI或?qū)m腔鏡檢查。③子宮內(nèi)膜形態(tài)異?；蛘嘉惶崾緦m腔粘連、子宮內(nèi)膜瘢痕化、子宮內(nèi)膜息肉或黏膜下子宮肌瘤的可能。子宮內(nèi)膜隨*泡的發(fā)育逐漸增厚，在成熟*泡階段厚度可達(dá)到9 mm。*泡期的子宮內(nèi)膜“三線征”清晰，為A型；排*期的子宮內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，“三線”依稀可見(jiàn)，為B型；黃體期的子宮內(nèi)膜呈高回聲征象，為C型。

（2）*巢基礎(chǔ)狀態(tài)的評(píng)估：①測(cè)量*巢的體積、雙側(cè)*巢內(nèi)直徑2~9 mm的竇*泡計(jì)數(shù)、優(yōu)勢(shì)*泡的直徑。正常雙側(cè)*巢內(nèi)直徑2~9 mm的竇*泡總數(shù)≥9個(gè)且單側(cè)均＜12個(gè)；1側(cè)或雙側(cè)*巢竇*泡數(shù)≥12個(gè)為多囊*巢的征象；雙側(cè)*巢竇*泡總數(shù)少于5~7個(gè)為*巢功能減退征象，需要復(fù)查并結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。②確認(rèn)*巢內(nèi)是否存在異?；芈?，如存在則需報(bào)告其性質(zhì)、大小、與鄰近器官的關(guān)系。泥沙樣囊液回聲提示子宮內(nèi)膜異位囊腫可能；持續(xù)存在或增大的囊性或?qū)嵭园鼔K提示*巢腫瘤可能；繼發(fā)于促排*周期的包塊，需要與*泡囊腫或黃體鑒別。

（3）超聲排*監(jiān)測(cè)：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)*泡發(fā)育及排*情況，并同時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

（4）*巢外有無(wú)異?；芈暭捌湫再|(zhì)、形狀、大?。?巢外的臘腸狀或串珠狀不規(guī)則無(wú)回聲區(qū)、內(nèi)部可見(jiàn)不完全分隔帶狀強(qiáng)回聲提示輸*管積水可能。盆腔積液或包裹性積液提示盆腔粘連可能。此外，還需鑒別輸*管*巢囊腫、盆腔輸*管膿腫。

2. 激素檢測(cè)：包括血FSH、LH、催乳素、雌二醇、睪酮、孕酮和促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH），各指標(biāo)的臨床意義不同。

（1）基礎(chǔ)FSH 水平反映了*巢的竇*泡儲(chǔ)備，＞12 U/L提示*巢功能減退，≥25 U/L提示*巢功能不全，≥40 U/L提示*巢功能衰竭，＜5 U/L提示血值較低。

（2）基礎(chǔ)LH水平隨*巢功能減退而逐漸升高；LH/FSH比值≥2提示PCOS的可能。

（3）基礎(chǔ)雌二醇水平一般不高于292.8 pmol/L（即80 pg/ml），升高提示*巢功能減退可能。*泡期雌二醇水平隨*泡的生長(zhǎng)逐漸升高，*泡成熟時(shí)可達(dá)每個(gè)*泡1 098 pmol/L（即300 pg/ml）。

（4）如果FSH、LH、雌二醇3種激素的基礎(chǔ)水平均偏低，提示低促性腺激素性排*障礙；如果FSH和LH水平升高，伴雌二醇水平下降，提示高促性腺激素性排*障礙或*巢功能減退。

（5）催乳素水平升高時(shí)需要排除干擾因素后復(fù)查，必要時(shí)行垂體CT或MRI檢查排除垂體腺瘤。高催乳素血癥伴有月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、*泡發(fā)育異常、黃體功能不足時(shí)，可考慮為不孕癥的原因。

（6）睪酮水平超過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己實(shí)驗(yàn)室正常值上限的2.0~2.5倍，提示*巢或腎上腺存在分泌雄激素的腫瘤可能。

（7）黃體期孕酮＞9.51 nmol/L（即3 ng/ml）提示近期有排*；黃體中期的孕酮水平可反映黃體功能［一般高于31.7 nmol/L（即10 ng/ml）］，但準(zhǔn)確的閾值難以確定。

（8）月經(jīng)周期中期尿LH水平激增間接預(yù)示排*的發(fā)生，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，排*多出現(xiàn)在LH峰后1~2 d。

除上述經(jīng)典的內(nèi)分泌指標(biāo)外，抗苗勒管激素（anti‐Müllerian hormone，AMH）開(kāi)始逐漸廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)*巢儲(chǔ)備，其水平在月經(jīng)周期的各時(shí)期相對(duì)穩(wěn)定，與基礎(chǔ)竇*泡計(jì)數(shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性，但由于個(gè)體差異較大，目前并沒(méi)有公認(rèn)的診斷界值或參考值范圍。此外，還需注意應(yīng)用外源性激素（如口服避孕藥、促性腺激素釋放激素）、肥胖、低促性腺激素性性腺功能減退可能會(huì)影響AMH的檢測(cè)結(jié)果。

3. 輸*管通暢度檢查：推薦使用子宮輸*管X線造影作為輸*管通暢度的一線篩查，三維實(shí)時(shí)超聲子宮輸*管造影在一定條件下可以作為診斷依據(jù)。造影應(yīng)在月經(jīng)、短效口服避孕藥使用周期或無(wú)排*周期，陰道流血干凈后3~7 d進(jìn)行，檢查前夫妻避免性生活并排除生殖系統(tǒng)炎癥。檢查時(shí)注意觀察宮腔形態(tài)，輸*管走行、形態(tài)、位置，以及盆腔內(nèi)造影劑的彌散情況。子宮輸*管造影可以提示宮腔形態(tài)異常，如宮腔粘連、宮腔占位和子宮畸形等。輸*管走行僵直、顯影中斷、造影劑在輸*管內(nèi)積聚或盆腔彌散欠佳，提示輸*管通暢度異常、梗阻和盆腔粘連的可能；造影劑在輸*管遠(yuǎn)端膨大積聚提示輸*管積水可能。但需注意子宮輸*管造影屬于侵入性操作，因而并不是首選檢查，其適于基于男性精液常規(guī)分析、盆腔雙合診、排*監(jiān)測(cè)或治療性診斷未能明確不孕癥病因時(shí)的診斷，或擬行人工授精的不孕癥患者。

4. 其他檢查：

（1）基礎(chǔ)體溫測(cè)定：基礎(chǔ)體溫測(cè)定可作為年輕、試孕階段、月經(jīng)失調(diào)的女性因素不孕癥患者初步的自測(cè)方法，可配合其他排*監(jiān)測(cè)方法同時(shí)進(jìn)行，不能單獨(dú)作為本周期排*預(yù)測(cè)的方法。

（2）腹腔鏡或?qū)m腔鏡檢查：腹腔鏡不作為常規(guī)檢查，主要適用于有陽(yáng)性體征而影像學(xué)檢查無(wú)法確定病因，或有其他適應(yīng)證，或?yàn)榇_立原因不明不孕癥診斷的患者。宮腔鏡也不屬于常規(guī)檢查，而是用于影像學(xué)檢查疑似或提示宮腔異常者以進(jìn)一步明確診斷，可與治療同時(shí)進(jìn)行。檢查應(yīng)在月經(jīng)、短效口服避孕藥使用周期或無(wú)排*周期，陰道流血干凈后3~7 d進(jìn)行。

（3）其他影像學(xué)檢查：其他影像學(xué)檢查是指CT或MRI檢查，適用于病史、體格檢查和（或）基本輔助檢查提示腫瘤或占位性病變等異常的患者，以明確診斷。

二、男性因素不孕癥

（一）病史采集

男性病史的重點(diǎn)采集內(nèi)容主要關(guān)注性生活情況、婚育史、是否存在可能影響生育能力的全身性疾病、?？萍膊』蚱渌ｋU(xiǎn)因素。（參見(jiàn)文后附表2）

（二）體格檢查

男方體格檢查也包含全身檢查和生殖系統(tǒng)?？茩z查兩方面。

1. 體格發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀況：包括身高、體重、血壓、軀干肢體比例、嗅覺(jué)、第二性征（喉結(jié)、體毛分布、有無(wú)男性乳房女性化等）。

2. 生殖系統(tǒng)檢查：明確有無(wú)包莖或包皮過(guò)長(zhǎng)；有無(wú)尿道下裂、嚴(yán)重陰莖彎曲、瘢痕、硬化斑塊、贅生物、潰瘍或尿道分泌物；睪丸形狀、體積和質(zhì)地，有無(wú)下降不全、異位或回縮；附睪能否觸及，有無(wú)囊腫、結(jié)節(jié)及壓痛；輸精管能否觸及，有無(wú)中斷、增粗、結(jié)節(jié)及觸痛；有無(wú)陰囊腫塊；有無(wú)精索靜脈曲張及分級(jí)；腹股溝區(qū)有無(wú)疝、瘢痕或淋巴結(jié)腫大；前列腺大小、質(zhì)地是否均勻、有無(wú)結(jié)節(jié)和壓痛；精囊能否觸及、有無(wú)壓痛。

（三）輔助檢查

1. 精液分析：精液分析應(yīng)作為男性患者的常規(guī)檢查，需行2~3次精液分析，以獲取基線數(shù)據(jù)。檢查時(shí)間為禁欲2~7 d，每次檢查的禁欲時(shí)間盡可能 恒定。男性的精液性狀需要與臨床指標(biāo)結(jié)合起來(lái)加以分析、理解；無(wú)論對(duì)于個(gè)體或是人群，精液的性狀變化較大；因此，其檢查結(jié)果并不是決定夫婦能否生育的唯一因素，這一參考值范圍也只是對(duì)男性的生育狀態(tài)提供參考性指導(dǎo)［5］。低于參考值范圍下限的男性并非是絕對(duì)不育的［5］。另外，精液質(zhì)量還存在地區(qū)性差異和實(shí)驗(yàn)室間的差異，因此，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定自己的參考值范圍。（參見(jiàn)文后附表3、附表4）

對(duì)于少精子癥患者根據(jù)精子濃度進(jìn)行分度，（1）輕中度少精子癥：連續(xù)2~3次標(biāo)準(zhǔn)的精液分析，精子濃度在5×106/ml~＜15×106/ml之間；（2）嚴(yán)重少精子癥：連續(xù)2~3次標(biāo)準(zhǔn)的精液分析，精子濃度在1×106/ml~＜5×106/ml之間；（3）極嚴(yán)重少精子癥：連續(xù)2~3次標(biāo)準(zhǔn)的精液分析，精子濃度＜1×106/ml；（4）隱匿精子癥：新鮮標(biāo)本中未觀察到精子，但離心后沉淀物檢查中可發(fā)現(xiàn)精子。

2. 激素檢測(cè)：血清激素檢測(cè)不是必須項(xiàng)目，如存在以下情況需要測(cè)定相關(guān)的生殖激素水平：（1）精子濃度低于10×106/ml；（2）性功能障礙；（3）有其他提示內(nèi)分泌疾病的臨床表現(xiàn)。生殖激素測(cè)定應(yīng)至少包括FSH和睪酮。如睪酮水平降低應(yīng)復(fù)查，并進(jìn)一步檢測(cè)LH和催乳素。見(jiàn)表1。

3. 生殖系統(tǒng)超聲檢查：生殖系統(tǒng)檢查中有可疑異常發(fā)現(xiàn)時(shí)可行相關(guān)的超聲檢查，包括前列腺、精囊腺、睪丸、附睪、陰囊內(nèi)血流、精索等。

4. 其他檢查：

（1）性高潮后尿液檢查：適用于性高潮后無(wú)精液排出或精液量少于1 ml的患者（除外雙側(cè)輸精管發(fā)育不全或有性腺功能減退的臨床表現(xiàn)者），以確 診是否存在逆行射精。

（2）精漿抗精子抗體的測(cè)定：考慮是否存在免疫性不育，不作為獨(dú)立的診斷指標(biāo)。

（3）遺傳學(xué)篩查：染色體核型分析及Y染色體微缺失檢查適用于無(wú)精子癥或嚴(yán)重少精子癥患者、CFTR基因篩查適用于單側(cè)或雙側(cè)輸精管缺如的無(wú)精子癥患者，Kal基因篩查適用于疑似Kallmann綜合征的患者。

（4）下丘腦‐垂體區(qū)域的影像學(xué)檢查：適用于高催乳素血癥及促性腺激素分泌不足的患者。

（5）診斷性睪丸活檢：適用于無(wú)精子癥患者，以評(píng)估睪丸的生精功能、鑒別梗阻性與非梗阻性無(wú)精子癥。

診斷流程

不孕癥的診斷要點(diǎn)在于病因診斷。對(duì)于符合不孕癥定義、有影響生育的病史（如月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，已知或可疑的子宮、*巢或盆腔病變，Ⅲ~Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥，可疑的男性生育力低下等）、或女方年齡≥35歲的夫婦，建議雙方同時(shí)就診，分別進(jìn)行病史采集及體格檢查［6］。通過(guò)男方精液常規(guī)分析、女方盆腔雙合診、超聲監(jiān)測(cè)排*、基礎(chǔ)內(nèi)分泌測(cè)定和輸*管通暢度檢查，初步評(píng)估就診夫婦的生育能力，明確女性因素（排*障礙、盆腔因素）、男性因素和原因不明不孕癥的病因分類。在此基礎(chǔ)上，再結(jié)合夫婦特異性的病史和（或）臨床表現(xiàn)，進(jìn)一步選擇針對(duì)性的輔助檢查，完成病因診斷。見(jiàn)圖1。

一、女性因素不孕癥

1. 排*障礙性不孕癥：近期心理、進(jìn)食、體重、環(huán)境或生活習(xí)慣改變的情況，全身性疾病，藥物治療等有重要的提示意義。月經(jīng)周期紊亂（周期≥35 d或＜26 d）或閉經(jīng)和排*功能評(píng)估可確定是否存在排*障礙。對(duì)于確診為排*障礙者，可結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及針對(duì)性的輔助檢查明確病因。

2. 盆腔因素不孕癥：生殖道、盆腔及腹腔的感染史或手術(shù)史，傳染病史（如結(jié)核、性傳播疾?。?，宮內(nèi)節(jié)育器使用史，孕產(chǎn)史及并發(fā)癥史等有重要的提 示意義。原發(fā)疾病的癥狀（包括盆腹腔疼痛、低熱、痛經(jīng)及伴隨癥狀等）、體征和輔助檢查，可確定是否存在盆腔因素。對(duì)于存在盆腔因素的患者可通過(guò)有針對(duì)性的輔助檢查（如腹腔鏡或?qū)m腔鏡檢查、CT或MRI檢查等）明確病因。

二、男性因素不孕癥

首先通過(guò)病史采集、體格檢查明確是否存在男性因素，區(qū)分原發(fā)性或繼發(fā)性。再通過(guò)精液分析、睪丸組織病理學(xué)檢查、激素檢測(cè)、超聲檢查及其他 檢查明確病因診斷［7］。

三、原因不明不孕癥

原因不明不孕癥屬于排除性診斷，精液分析、排*監(jiān)測(cè)、婦科檢查和輸*管通暢性檢查未發(fā)現(xiàn)異常即可診斷。必要時(shí)可施以診斷性腹腔鏡檢查確診［6］。對(duì)于年輕、*巢功能正常、不孕時(shí)間＜3年的原因不明不孕癥夫婦，可進(jìn)行3~6個(gè)周期的夫精宮腔內(nèi)人工授精，作為治療性診斷。