【Lancet Oncol】EGFR非小細胞肺癌突變的新治療靶點

EGFR突變是攜帶EGFR酪氨酸激酶結構的細胞突變非小細胞肺癌（NSCLC）一個關鍵的治療靶點。這些EGFR突變引起STAT和Akt激活信號通路，共同促進細胞生存。此外，通過ERK信號調(diào)整可能導致促凋亡BH3-only(例如，BCL2L11）的下調(diào)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼或吉非替尼，是EGFR非小細胞肺癌患者的突變標準治療。但無進展生存期仍不超過10個月，聯(lián)合療法尚未納入臨床實踐克服EGFR酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性潛在機制，如單藥治療，EGFR Thr790Met 突變2，4和MET擴增。

有趣的是，有報道EGFR突變的肺癌厄洛替尼可以誘導細胞中的厄洛替尼MET-獨立的STAT3生存信號傳導的激活。STAT3促進抑癌基因的表達，如促進抑癌基因的表達，如BCL2和BCL-XL，以及參與促血管生成的其他基因表達，如HIF1A?？筕EGF貝伐珠單抗等抗體，經(jīng)歐洲藥機構批準用于幾種癌癥類型。

《Lancet Oncology》雜志中，Takashi Seto向同事報告一個關于同事的報告EGFR突變的NSCLC在隨機二期研究中，將貝伐珠單抗加入厄洛替尼和厄洛替尼的潛在好處。兩者的無進展生存期存在重大差異，單獨給厄洛替尼患者9.7個月(95%) Cl 5.7-11.1) ，厄洛替尼與貝伐單抗16個月.9-18.1)兩者的風險比為0.54（[95% Cl 0.36-0.79]; p=0.0015）。無進展生存期的增長構成了無進展生存期的增長EGFR貝伐珠單抗的副作用，如高血壓和蛋白尿，是治療突變性非小細胞肺癌患者的新標志。因此，該研究*表了優(yōu)化治療EGFR非小細胞肺癌患者突變的新方法。研究人員推測，貝伐珠單抗的好處與抗血管生成對腫瘤血管正常化的影響有關，并可能加強厄洛替尼與腫瘤的接觸。此外，貝伐珠單抗抑制VEGF信號傳導有助于削弱厄洛替尼STAT3磷酸化誘導。厄洛替尼反常激活STAT3是一個新的和驚人的結果，為了提高標準EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療需要進一步研究。（研究詳情：Lancet Oncol 2014 Aug 27）

由Seto與同事們的研究有效地證明，與單獨使用厄洛替尼相比，厄洛替尼和貝伐單抗顯著增加了無進展的生存期。這個新的目標VEGF治療策略可能有新的耐受性，因為VEGF通過創(chuàng)建抑制HGF依賴性、Met磷酸化和腫瘤細胞遷移MET / VEGFR2雜合物直接負面調(diào)節(jié)腫瘤細胞入侵。在膠質母細胞瘤中，可抑制VEGF修復和改進MET活性。有趣的是，EGFR、MET和VEGF三重抑制可以逆轉厄洛替尼在EGFR突變細胞系的耐藥性。厄洛替尼，克唑替尼(一種)MET和ALK抑制劑)和貝伐珠單抗成功抑制厄洛替尼EGFR細胞系腫瘤突變耐藥生長。因此，信號傳輸方式與臨床前和臨床研究結果之間干擾的復雜性主要是針對開放的VEGF和MET新型口服泛酪氨酸激酶抑制劑治療的大門。

其他研究，如BELIEF，以厄洛替尼和貝伐單抗為主要目標，澄清這種組合是攜帶的EGFR Thr790Met非小細胞肺癌患者的突變作用（研究詳情：Lancet 2013 Aug 24）。Seto與同事的研究很可能是為了EGFR單藥治療酪氨酸激酶抑制劑轉向綜合治療鋪平道路，改善酪氨酸激酶抑制劑EGFR-非小細胞肺癌突變預后。如果EGFR酪氨酸激酶抑制劑VEGF-靶向治療的臨床效益得到進一步證實，下一步研究可以完成預防耐受性VEGF靶向治療的新機制，如半乳糖凝集素-1表達、半乳糖凝集素1延長VEGFR2.細胞表面停留，刺激依賴VEGF腫瘤血管生成。Galectin-防止中和抗體特異性galectin-誘導血管生成是一種有趣的現(xiàn)象。

總之，對肺癌生物學的理解一直在進步，其治療正變得越來越復雜。因此，迫切需要快速發(fā)展更有針對性的治療，對腫瘤分子進行更詳細的生物學分析。