黃褐斑是一種獲得性皮膚色素沉著過(guò)度，通常累及面部的日光暴露區(qū)。該病最常見(jiàn)于生活在紫外線(ultraviolet, UV)輻射較強(qiáng)地區(qū)的較深膚色女性。黃褐斑會(huì)嚴(yán)重影響美觀并帶來(lái)相當(dāng)大的心理上痛苦；生活質(zhì)量研究表明，黃褐斑對(duì)情緒健康、社交生活及休閑活動(dòng)均有嚴(yán)重的負(fù)面影響。

黃褐斑的患病率尚不清楚。黃褐斑在女性中更加常見(jiàn)，青春期前罕見(jiàn)，最常見(jiàn)于育齡期女性。約25%的黃褐斑病例發(fā)生于妊娠期。

黃褐斑的發(fā)病因素包括：較深色皮膚光反應(yīng)類(lèi)型(尤其是Ⅲ和Ⅳ型)、紫外線輻射、激素因素(如，妊娠、口服避孕藥)、遺傳易感性、使用化妝品、甲狀腺功能障礙以及抗癲癇藥物。

在面部，黃褐斑不會(huì)累及相對(duì)防曬的部位(如，人中)；這種面部色素過(guò)度沉著的分布模式支持紫外線輻射暴露在黃褐斑發(fā)生中的關(guān)鍵作用。紫外線輻射可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞增殖和遷移并產(chǎn)生黑素；另外，其也可以增加α-黑素細(xì)胞刺激素(melanocyte-stimulating hormone, MSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平，進(jìn)而上調(diào)黑素細(xì)胞的增殖和黑素生成。對(duì)于膚色較深的患者，可見(jiàn)光也可能在增加皮膚色素沉著方面起到一定作用?？梢?jiàn)光和長(zhǎng)波紫外線A(UVA1，波長(zhǎng)為340-400nm)均能夠誘導(dǎo)即刻性色素沉著，但與UVA暴露相比，可見(jiàn)光暴露后色素沉著更強(qiáng)烈更穩(wěn)定。

觀察發(fā)現(xiàn)，約一半的黃褐斑病例與妊娠或口服避孕藥有關(guān)，這支持了雌性激素在黃褐斑發(fā)病中的作用。雌激素、孕激素和MSH水平的升高可能參與了黑素細(xì)胞刺激，尤其是在晚期妊娠階段。體外研究證實(shí)，人黑素細(xì)胞有雌激素和孕激素受體，而黃褐斑病變皮膚處雌激素受體的表達(dá)似乎增加。目前尚不清楚激素因素是否在男性中發(fā)揮作用。

根據(jù)黑色素沉積的分布，黃褐斑被經(jīng)典地分為3種組織學(xué)類(lèi)型：表皮型(表皮中黑色素增加)、真皮型(真皮中有噬黑色素細(xì)胞)和混合型。

黃褐斑患者表現(xiàn)為面部出現(xiàn)色素沉著過(guò)度的不規(guī)則形斑。根據(jù)黑色素在皮膚中沉積的部位，皮損的顏色可從淺棕色到深棕色或灰/藍(lán)色不等。通常，當(dāng)黑色素存在于表皮或淺層真皮時(shí)，皮損色較淺；而當(dāng)黑素存在于真皮中時(shí)，皮損最常表現(xiàn)為灰/藍(lán)色。Wood燈下檢查時(shí)，表皮型黃褐斑的顏色加深，而真皮型的顏色不加深。斑點(diǎn)狀顏色加深則見(jiàn)于表皮/真皮混合型。

色素沉著過(guò)度斑往往融合，并且呈對(duì)稱(chēng)分布。通?？梢?jiàn)到3種受累模式：

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面部中央，累及頰部、前額、上唇、鼻和頦部

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顴部，累及頰部和鼻

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下頜，累及下頜支

少數(shù)情況下，黃褐斑可發(fā)生于前臂伸側(cè)和上胸部。皮損常在日光暴露后出現(xiàn)或加重，并且往往是持續(xù)存在的。妊娠引起的黃褐斑通常在分娩后的1年內(nèi)消退；然而，色素沉著過(guò)度區(qū)域可能永遠(yuǎn)不會(huì)完全消退。男性黃褐斑的臨床特征和組織學(xué)特征與女性相同。

黃褐斑的診斷基于病史和臨床發(fā)現(xiàn)面部對(duì)稱(chēng)性分布著色素沉著過(guò)度斑。支持該診斷的病史內(nèi)容包括：發(fā)病與妊娠或口服避孕藥相關(guān)、黃褐斑家族史，以及暴露于光毒性藥物。

Wood燈下檢查可能有助于識(shí)別色素沉著的類(lèi)型。在Wood燈下，表皮型黃褐斑顏色加深，而真皮型黃褐斑則不加深。然而，大多數(shù)患者在Wood燈下檢查時(shí)呈“混合”型特點(diǎn)，即有些區(qū)域顏色加深，而另一些區(qū)域則不加深。在自然光下，表皮型和混合型黃褐斑表現(xiàn)為淺棕色至深棕色，而真皮型黃褐斑則為藍(lán)色或灰色。

嚴(yán)重程度的評(píng)估 — 研究者們制定了黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(melasma area and severity index, MASI)，以嘗試對(duì)臨床試驗(yàn)中黃褐斑的主觀評(píng)價(jià)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。該指數(shù)根據(jù)的是，前額、右顴區(qū)、左顴區(qū)和頦部這4個(gè)區(qū)域每個(gè)區(qū)域受累面積的百分比、皮損顏色深度和均勻性。顏色深度和均勻性是通過(guò)與正常皮膚比較來(lái)進(jìn)行分級(jí)的。將顏色深度和均勻性的嚴(yán)重程度分級(jí)總和乘以面部受累區(qū)域的百分比，即得出MASI分?jǐn)?shù)，其范圍為0-48。

鑒別診斷 — 黃褐斑的鑒別診斷包括：

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炎癥后色素沉著過(guò)度–多種炎癥性疾病可導(dǎo)致面部出現(xiàn)局部色素沉著過(guò)度，包括痤瘡、濕疹、接觸性皮炎和淺表?yè)p傷。診斷依據(jù)是，炎癥性皮膚疾病史和/或同一區(qū)域或身體其他部位合并炎癥性皮損。

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藥物誘發(fā)的色素沉著過(guò)度–藥物亦可誘發(fā)色素沉著過(guò)度，如四環(huán)素類(lèi)、胺碘酮。但這種情況下的皮損比黃褐斑更為彌散，更為規(guī)則。用藥史可為正確診斷提供線索。

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色素沉著性接觸性皮炎–色素沉著性接觸性皮炎(Riehl黑變病)被認(rèn)為是由反復(fù)接觸化妝品成分引起的。其表現(xiàn)為灰棕色的網(wǎng)狀面部色素沉著，最常見(jiàn)于中年女性，尤其是膚色較深者。組織學(xué)顯示，表皮基底層空泡變性，以及血管周?chē)驇钫嫫そ?rùn)伴色素失禁。

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Civatte皮膚異色癥–Civatte皮膚異色癥是一種繼發(fā)于長(zhǎng)期陽(yáng)光暴露的皮膚病，特征是頸部側(cè)面出現(xiàn)斑駁樣色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張。頦下區(qū)域不受累是其特征。

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外源性褐黃病–外源性褐黃病(exogenous ochronosis)是一種罕見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，與長(zhǎng)期局部用氫醌有關(guān)。其表現(xiàn)為曝光區(qū)域皮膚出現(xiàn)局限性、對(duì)稱(chēng)性藍(lán)灰色改變，伴特征性深色的、針尖大小、魚(yú)子醬樣丘疹。

處理

一般考慮 — 黃褐斑的治療比較困難，因?yàn)樵摬〕事圆?huì)復(fù)發(fā)。應(yīng)教育患者治療期間及治療后采取防曬措施的重要性，這些措施包括避免陽(yáng)光照射、戴寬沿帽及使用廣譜防曬霜。

治療包括皮膚美白劑、化學(xué)剝脫術(shù)以及激光治療和光照治療。由于沒(méi)有哪種治療被證明對(duì)所有黃褐斑患者有效，故通常會(huì)采取聯(lián)合藥物或治療方法，尤其是對(duì)于難治性病例。

臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者，在色素沉積減少之前，可能需要外用皮膚美白劑持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。大多數(shù)病例中，長(zhǎng)期間歇性使用皮膚美白劑對(duì)維持去色素沉著是必需的。

黃褐斑可能對(duì)患者的社交生活及情緒健康產(chǎn)生負(fù)面影響。如果治療效果不令人滿意，并且患者感覺(jué)尷尬、抑郁以及社交抑制，則化妝品遮瑕技術(shù)也是一種選擇。

光防護(hù) — 不管選擇哪種方法，黃褐斑的治療必須結(jié)合防曬措施，包括避免陽(yáng)光照射、戴寬沿帽及使用能阻隔UVA和UVB的廣譜防曬霜。

我們建議，所有類(lèi)型的黃褐斑患者每日涂用防曬系數(shù)(sun protection factor, SPF)為30或更高的廣譜防曬霜。在外出前應(yīng)涂足量防曬霜，并且在戶(hù)外時(shí)應(yīng)每2小時(shí)補(bǔ)涂。

臨床試驗(yàn)從未評(píng)估過(guò)單獨(dú)用防曬霜來(lái)治療黃褐斑。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)同所有黃褐斑患者均應(yīng)每日使用SPF值至少為30的廣譜防曬霜。廣譜防曬霜可增強(qiáng)皮膚美白劑的效果。聯(lián)合外用氫醌和廣譜防曬霜的女性實(shí)現(xiàn)了輕度至顯著的改善。規(guī)律使用廣譜防曬霜可預(yù)防發(fā)生妊娠相關(guān)黃褐斑。

一線治療

皮膚美白劑 — 外用皮膚美白劑是治療黃褐斑的主要方法。大多數(shù)美白劑的作用靶點(diǎn)是酪氨酸酶，該酶可將L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-3,4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)，并且是黑色素合成途徑的限速酶。治療黃褐斑常用的皮膚美白劑包括：

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氫醌–氫醌是一種天然的羥基對(duì)苯二酚化合物，可抑制酪氨酸酶的活性。外用氫醌制劑的濃度為2%-4%。最高濃度的效果最佳，但可能會(huì)引起更嚴(yán)重的刺激性接觸性皮炎、周?chē)つw色素沉著減少，罕見(jiàn)情況下還可導(dǎo)致外源性褐黃病。氫醌的不良反應(yīng)包括紅斑、刺痛和皮膚脫屑。

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壬二酸–壬二酸是一種天然的非酚類(lèi)9碳二羧酸，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制酪氨酸酶。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，20%壬二酸乳膏或15%壬二酸凝膠比2%氫醌的效果更佳，而與4%氫醌的效果相當(dāng)。壬二酸的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括紅斑、燒灼感、鱗屑和瘙癢。

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對(duì)甲氧酚–對(duì)甲氧酚(4-羥基茴香醚、氫醌單甲醚)是一種酚類(lèi)制劑，可作為酪氨酸酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。與維A酸聯(lián)用時(shí)，僅就對(duì)甲氧酚治療日光性雀斑樣痣進(jìn)行過(guò)評(píng)估。對(duì)甲氧酚的不良反應(yīng)包括刺痛、紅斑、皮膚脫屑及瘙癢。

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曲酸–曲酸是米曲霉(Aspergillus oryzae)產(chǎn)生的一種螯合劑，可通過(guò)在酪氨酸酶的活性位點(diǎn)螯合銅離子來(lái)阻礙酪氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素。除了局部刺激外，曲酸可能引起變應(yīng)性接觸性皮炎。

外用維A酸類(lèi) — 維A酸(全反式維甲酸)可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞更新、減少黑素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)并使其他活性成分的皮膚滲透性更大。

對(duì)于妊娠患者，不應(yīng)啟用或繼續(xù)外用維A酸類(lèi)治療，因?yàn)榫SA酸類(lèi)為已知的致畸物。然而，目前沒(méi)有直接證據(jù)表明外用維A酸類(lèi)會(huì)導(dǎo)致先天畸形。

復(fù)方制劑 — 復(fù)方外用制劑(如，氫醌、維A酸、壬二酸)包括雙聯(lián)和三聯(lián)皮膚美白劑[55]。

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一種名為T(mén)riluma的三聯(lián)復(fù)方制劑含0.05%維A酸、4.0%氫醌和中等強(qiáng)度的外用類(lèi)固醇即0.01%氟輕松，其在治療面部黃褐斑方面似乎比單用氫醌或聯(lián)合以上任意兩種成分的制劑效果更好。

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4.0%氫醌聯(lián)合10%羥基乙酸、抗氧化劑和遮光劑的復(fù)方制劑(Glyquin)似乎能有效減少黃褐斑患者色素沉著的程度。

目前市場(chǎng)上有許多其他基于氫醌的制劑。這些制劑可能含有多種成分，如羥基乙酸、抗氧化劑、廣譜遮光劑、視黃醇和潤(rùn)膚劑。然而，這些產(chǎn)品治療黃褐斑的效果尚未在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行充分地評(píng)估。

二線治療

化學(xué)剝脫術(shù) — 使用皮膚美白劑無(wú)效的中-重度黃褐斑患者可能需要化學(xué)剝脫術(shù)?；瘜W(xué)剝脫術(shù)是將皮膚剝脫劑涂于局部，通過(guò)有組織的修復(fù)過(guò)程和剝脫的方式來(lái)產(chǎn)生光滑、年輕化的皮膚。有3種類(lèi)型的化學(xué)剝脫：淺表剝脫、中等深度剝脫和深度剝脫。淺表剝脫已顯示出良好的安全性和有效性，并且不良反應(yīng)很少，如羥基乙酸剝脫和水楊酸剝脫。

治療首先是涂低濃度的剝脫劑，然后以一周1次到一月1次的頻率逐漸增加濃度，具體取決于治療反應(yīng)和皮膚刺激程度。外用皮膚美白劑常在化學(xué)剝脫術(shù)前和兩次剝脫術(shù)的間隔期使用，并且當(dāng)其作為引導(dǎo)治療與化學(xué)剝脫術(shù)聯(lián)用時(shí)優(yōu)于外用維A酸類(lèi)。然而，對(duì)化學(xué)剝脫術(shù)的反應(yīng)因人而異，并且必須小心避免進(jìn)一步的色素沉著異常。

激光和光源 — 激光和光照療法治療黃褐斑應(yīng)僅用于頑固病例并且要特別謹(jǐn)慎，尤其是對(duì)于皮膚光反應(yīng)類(lèi)型為Ⅳ-Ⅵ型的患者。有幾種類(lèi)型的激光已被用于黃褐斑的治療，但療效各異，包括：Q開(kāi)關(guān)摻釹釔鋁石榴石(neodymium:yttrium-aluminum-garnet, nd:YAG)激光、Q開(kāi)關(guān)紅寶石激光、Q開(kāi)關(guān)翠綠寶石激光結(jié)合二氧化碳(carbon-dioxide, CO2)激光、鉺:YAG激光、非剝脫性1550-nm 和1927-nm銩光纖點(diǎn)陣激光和強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light, IPL)。

激光治療的不良事件包括紅斑、鱗屑、干燥、刺痛或燒灼感、水腫和色素沉著減少或色素沉著過(guò)度。在獲得更明確的研究結(jié)果之前，是否嘗試激光治療應(yīng)視具體情況而定。

氨甲環(huán)酸是一種纖溶酶抑制劑和賴(lài)氨酸類(lèi)似物，能抑制紫外線誘導(dǎo)的色素沉著。

治療方法

初始治療 — 我們建議，將含有4%氫醌、0.05%維A酸和0.01%氟輕松的三聯(lián)乳膏作為黃褐斑患者的一線治療。這種乳膏一日涂2次，連續(xù)使用8-24周或直至達(dá)到想要的美白效果。若無(wú)法獲得三聯(lián)乳膏，則可使用雙聯(lián)(如，氫醌和羥基乙酸)或單藥制劑(如，4%氫醌、0.1%維A酸、0.05%-0.1%他扎羅汀或20%壬二酸)。

隨機(jī)試驗(yàn)和一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)三聯(lián)乳膏治療黃褐斑的效果進(jìn)行了評(píng)估。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)納入了260例亞洲女性，這些患者接受了三聯(lián)乳膏(0.01%氟輕松、4%氫醌、0.05%維A酸)或4%氫醌乳膏治療，持續(xù)8周；研究發(fā)現(xiàn)，與氫醌組相比，三聯(lián)乳膏組中有更多的患者獲得了皮損清除或僅有極輕微的色素沉著過(guò)度(70% vs 44%)。

另一項(xiàng)研究中，641例患者接受了三聯(lián)乳膏或雙聯(lián)乳膏治療，一日2次，連續(xù)8周；雙聯(lián)乳膏成分：0.05%維A酸和4%氫醌；0.05%維A酸和0.01%氟輕松；4%氫醌和0.01%氟輕松。三聯(lián)治療組有26%的患者黃褐斑完全清除，而3個(gè)雙聯(lián)治療組中該比例分別占9.5%、1.9%和2.5%。不良反應(yīng)包括紅斑、皮膚脫屑、燒灼感、干燥和瘙癢。

監(jiān)測(cè) — 對(duì)于長(zhǎng)期外用含氫醌和皮質(zhì)固醇類(lèi)的皮膚美白劑的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)是否發(fā)生了外源性褐黃病或皮膚萎縮。外源性褐黃病是長(zhǎng)期外用氫醌的一種罕見(jiàn)不良反應(yīng)。其表現(xiàn)為曝光區(qū)域皮膚出現(xiàn)局限性、對(duì)稱(chēng)性藍(lán)灰色改變，伴特征性深色的、針尖大小、魚(yú)子醬樣丘疹。

維持治療 — 為了獲得并維持脫色治療的效果，患者必須避免日光并采取防曬措施。

除了光防護(hù)外，對(duì)于持續(xù)治療后已經(jīng)獲得皮損完全清除或幾乎完全清除的患者，間歇性涂用單藥(如氫醌、壬二酸、外用維A酸類(lèi))或三聯(lián)乳膏可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。在維持治療期，外用制劑可涂一日1次、一周2-3次；如果復(fù)發(fā)，則可重新采取連續(xù)治療。

頑固性黃褐斑 — 對(duì)皮膚美白劑聯(lián)用無(wú)反應(yīng)的患者，二線治療可采取淺表或中等深度化學(xué)剝脫術(shù)單用或聯(lián)合外用制劑。已被評(píng)估治療黃褐斑的藥物包括：20%-70%羥基乙酸、20%-30%水楊酸以及15%-20%的三氯醋酸(trichloroacetic acid, TCA)。然而，這些研究得到的結(jié)果并不具有決定性，故這些藥物的療效仍未得到證實(shí)。在膚色較深的患者中，化學(xué)剝脫術(shù)必須謹(jǐn)慎使用，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致色素沉著異常。

對(duì)于頑固性黃褐斑患者，激光和光照治療是另一種選擇。激光治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處必須仔細(xì)考慮，并根據(jù)患者皮膚類(lèi)型和既往對(duì)治療的反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化安排。對(duì)于膚色較深的患者必須極其謹(jǐn)慎，因?yàn)橛屑又乇静〉娘L(fēng)險(xiǎn)。

遮瑕技術(shù) — 由于黃褐斑通常發(fā)于面部，故對(duì)患者的情緒和心理均有較大的負(fù)面影響。遮瑕技術(shù)可能有助于黃褐斑的處理。含二氧化鈦和氧化鋅的礦物質(zhì)粉底不僅可遮蓋面部的顏色變化，還可作為有效的防曬產(chǎn)品，如Dermablend、Jane Iredale、Bare Minerals、Covermark、CoverFX。

遮瑕技術(shù)的常用方法很簡(jiǎn)單，先涂上薄薄的一層遮瑕膏，然后涂上一層散粉。盡管這些產(chǎn)品含有防曬成分，但在使用遮瑕產(chǎn)品前可以額外涂上防曬霜(無(wú)油配方)。外用藥物或潤(rùn)膚劑可以在遮瑕前使用。

預(yù)后 — 黃褐斑是一種慢性疾病，復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，尤其是在再次暴露于陽(yáng)光后?？刂票静〕３Ｐ枰g斷性長(zhǎng)期外用治療及嚴(yán)格防曬。雖然妊娠引起的黃褐斑通常在分娩后一年內(nèi)消退，但色素沉著過(guò)度區(qū)域可能永遠(yuǎn)不會(huì)完全消退。

總結(jié)與推薦

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黃褐斑是一種獲得性皮膚色素沉著過(guò)度，通常累及面部的日光暴露區(qū)。該病最常見(jiàn)于膚色較深的女性，并且常開(kāi)始于妊娠期。

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黃褐斑的診斷基于病史，以及臨床發(fā)現(xiàn)患者面部有棕色至深棕色的不規(guī)則形斑，往往融合并對(duì)稱(chēng)分布，尤其是在前額、顴區(qū)和頰部。

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我們建議，所有類(lèi)型的黃褐斑患者都應(yīng)每日涂用防曬系數(shù)(SPF)為30或更高的廣譜防曬霜?；颊咴谕獬銮皯?yīng)涂足量的防曬霜，并且在戶(hù)外時(shí)應(yīng)每2小時(shí)補(bǔ)涂。

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我們建議，將含有4%氫醌、0.05%維A酸和0.01%氟輕松的三聯(lián)乳膏作為黃褐斑患者的一線治療(Grade 2B)。這種乳膏一日涂2次，連續(xù)使用8-24周，最長(zhǎng)為12個(gè)月。若無(wú)法獲得三聯(lián)乳膏，也可選擇皮膚美白劑單藥治療或雙聯(lián)治療。

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對(duì)于頑固性黃褐斑患者，可使用化學(xué)剝脫術(shù)或激光和光照治療，并聯(lián)用皮膚美白劑。然而，這些治療方法在膚色較深類(lèi)型患者中使用時(shí)應(yīng)極其謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些患者發(fā)生炎癥后色素沉著過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)增加。

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