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Human production：孕前服用苯二氮卓類藥物異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)高50％？

發(fā)表于2021-07-22 18:34:47 47 0

在美國(guó)，每年約630萬(wàn)例已確認(rèn)的妊娠中，宮外孕發(fā)生率為1%至2%，高達(dá) 126000 例。異位妊娠占所有妊娠相關(guān)死亡的 6-13%，異位妊娠出血是孕早期妊娠相關(guān)死亡的主要原因。此外，還有約11%的宮外孕發(fā)生了絕育等并發(fā)癥。大多數(shù)異位妊娠著床 (> 98%) 發(fā)生在輸*管；當(dāng)輸*管環(huán)境改變損害胚胎——輸*管轉(zhuǎn)運(yùn)（包括平滑肌收縮和纖毛擺動(dòng)）導(dǎo)致早期著床時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。盡管已經(jīng)確定了異位妊娠的幾種風(fēng)險(xiǎn)因素，如盆腔感染、使用生殖技術(shù)、宮內(nèi)節(jié)育器、吸煙和年齡增長(zhǎng)，但大約一半的異位妊娠女性沒(méi)有任何已知的風(fēng)險(xiǎn)因素。使用苯二氮卓類藥物是異位妊娠的一個(gè)潛在但尚未研究的風(fēng)險(xiǎn)因素。使用苯二氮卓類藥物可通過(guò)兩種機(jī)制影響輸*管中的肌肉收縮——通過(guò)平滑肌的中樞松弛和對(duì)輸*管中 GABA 受體的直接作用。

過(guò)去幾十年，苯二氮卓在美國(guó)的使用量大幅增加，通常用于焦慮癥、失眠、急性酒精戒斷和癲癇發(fā)作等適應(yīng)癥。根據(jù)美國(guó)2008年的國(guó)家數(shù)據(jù)，18至35歲之間約有3.6%的女性在1年內(nèi)服用了苯二氮卓類藥物。雖然已發(fā)現(xiàn)在妊娠期間使用苯二氮卓類藥物與流產(chǎn)、不良出生結(jié)局和兒童發(fā)育結(jié)局相關(guān)，但尚不清楚其使用是否會(huì)影響異位妊娠。Elizabeth Wall-Wieler等利用美國(guó)一個(gè)大型的全國(guó)私人保險(xiǎn)婦女?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)，對(duì) 2008 年 11 月 1 日至 2015 年 9 月 30 日期間的 1691366 例妊娠進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，以評(píng)估懷孕前服用苯二氮卓類藥物的婦女是否有增加異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。研究者使用診斷和程序*碼識(shí)別異位妊娠，并使用未調(diào)整和反治療概率(IPT)加權(quán)計(jì)算懷孕前90天內(nèi)服用或未服用任何苯二氮平類藥物的孕婦異位妊娠的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)。研究人員還對(duì)有特定使用苯二氮卓適應(yīng)癥的兩組婦女進(jìn)行了研究，其中一組是在懷孕前至少一年被診斷為焦慮癥的婦女，另一組是被診斷為失眠癥的婦女。研究結(jié)果如下本研究包括 1 691 366 例妊娠，其中 30 046 例 (1.78%) 為異位妊娠，17 990 例 (1.06%) 為受孕前接受苯二氮卓類藥物處方的女性。妊娠時(shí)年齡較大的女性、性傳播感染、盆腔感染、宮內(nèi)節(jié)育器、使用輔助生殖技術(shù)和在暴露期前 9 個(gè)月內(nèi)接受吸煙相關(guān)診斷或操作的患者更有可能在受孕前接受苯二氮卓類藥物處方（表 I）。與受孕前未暴露于苯二氮卓類藥物處方的妊娠相比，暴露于苯二氮卓類藥物的妊娠每 10000 例妊娠中有 80 例過(guò)量異位妊娠（表 II）。IPT 加權(quán)后，接受苯二氮卓類藥物處方的妊娠發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)是未接受苯二氮卓類藥物處方的妊娠的 1.47 倍 (95%CI 1.32-1.63)。最常用的苯二氮卓類藥物是阿普唑侖、氯硝西泮、勞拉西泮和地西泮。除氯硝西泮外，服用任何這些苯二氮卓類藥物的女性異位妊娠的加權(quán) RR 仍顯著高于未服用這些苯二氮卓類藥物的女性，IPT 加權(quán) RR 范圍從服用氯硝西泮的女性的 1.19 (95%CI 0.96，1.48) 至服用勞拉西泮的女性的 1.51 (1.20，1.90)。當(dāng)將隊(duì)列限制在妊娠開(kāi)始前一年有焦慮診斷的女性時(shí)，接受苯二氮卓類藥物處方的女性異位妊娠的 IPT 加權(quán) RR 仍然顯著較高（加權(quán) RR = 1.33，95%CI 1.17，1.51）。當(dāng)隊(duì)列限于受孕前一年被診斷為失眠的女性時(shí)，接受苯二氮卓類藥物處方的女性異位妊娠的未加權(quán) RR 仍然顯著較高 (RR = 1.36，95%CI 1.06，1.5)。然而，暴露于苯二氮卓類藥物的女性異位妊娠的 IPT 加權(quán) RR 并不顯著高于未暴露于苯二氮卓類藥物的女性（加權(quán) RR = 1.28，95%CI 0.99，1.68）（表 III）。

敏感性分析研究者進(jìn)行了兩項(xiàng)敏感性分析，第一項(xiàng)對(duì)苯二氮卓類藥物暴露的定義不那么嚴(yán)格(在受孕前90天至少有一個(gè)處方)，第二項(xiàng)對(duì)苯二氮卓類藥物暴露的定義更嚴(yán)格(在受孕前90天至少有兩個(gè)處方，總計(jì)供應(yīng)10天，其中至少一個(gè)處方在受孕前30天內(nèi)配藥)。當(dāng)使用不太嚴(yán)格的定義時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中 1734668 例妊娠中有 617292 例 (3.5%) 在受孕前暴露于苯二氮卓類藥物（表 IV）。對(duì)于該隊(duì)列，相關(guān)性不如研究者在原始分析中觀察到的強(qiáng)（加權(quán) RR = 1.27，95%CI 1.20-1.34）。當(dāng)使用更嚴(yán)格的苯二氮卓類藥物暴露定義時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中 1687189 例妊娠中有 13813 例 (0.8%) 在受孕前暴露于苯二氮卓類藥物。在該分析中，相關(guān)性強(qiáng)于研究者在原始分析中觀察到的結(jié)果（加權(quán) RR = 1.54，95%CI 1.37–1.73）。結(jié)論綜上所述，研究者發(fā)現(xiàn)，在受孕前 90 天內(nèi)至少使用兩種苯二氮卓類藥物至少 10 天的婦女，與在這段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有使用苯二氮卓類藥物的婦女相比，發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加。在懷孕前9個(gè)月診斷為焦慮的婦女發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)雖然降低了，但風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著增高。當(dāng)研究的隊(duì)列僅限于具有苯二氮卓類藥物使用特定適應(yīng)癥的女性時(shí)，結(jié)果衰減，表明苯二氮卓類藥物使用和異位妊娠之間至少有一些相關(guān)性可以用正在接受苯二氮卓類藥物治療的疾病來(lái)解釋。這項(xiàng)研究為苯二氮卓類藥物對(duì)可能懷孕的婦女的安全性增加了有價(jià)值的信息，具有重要的臨床和公共衛(wèi)生意義。