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醫(yī)羽：臍帶間充質(zhì)干細胞治療*巢早衰的研究進展

發(fā)表于2021-06-30 14:14:20 44 0
大量研究表明間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells.MSCs）可以抑制顆粒細胞凋亡，改善*巢早衰動物*巢儲備功能，增加*泡數(shù)和排*，這些證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞治療POF具有潛在的臨床應(yīng)用價值。                    *巢早衰（POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)的以*巢功能過早衰竭（如月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等）為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。雌激素水平低和不孕是對育齡婦女的兩大威脅。
近年來，癌癥在育齡期女性中的發(fā)病率逐漸增加，雖然化療可延長癌癥患者生存時間，但也會出現(xiàn)一些副作用，其中化療引起的POF越來越受到關(guān)注。有研究報道，化療藥物主要通過損害*巢顆粒細胞DNA及激活細胞凋亡通路等誘導(dǎo)顆粒細胞凋亡，繼而引起*泡閉鎖，降低*巢功能。下面跟著醫(yī)羽一起簡單了解一下。

顯微鏡下的*巢顆粒細胞
顆粒細胞是一種*巢合成和分泌抑制素、雌激素的主要功能細胞，在女性*泡的生長、發(fā)育和成熟，黃體生成等方面發(fā)揮著重要作用。
目前，POF的治療方法主要為激素替*療法，該療法主要以改善癥狀為主，長期使用可引發(fā)心血管疾病、腫瘤等患病風(fēng)險。大量研究表明間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells.MSCs）可以抑制顆粒細胞凋亡，改善*巢早衰動物*巢儲備功能，增加*泡數(shù)和排*，這些證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞治療POF具有潛在的臨床應(yīng)用價值。
間充質(zhì)干細胞可從多種組織中分離出來，包括骨髓、神經(jīng)組織、脂肪組織、羊水、胎盤和臍帶等，具有自我更新及多系分化潛能，可分化成不同的祖細胞?，F(xiàn)就間充質(zhì)干細胞對*巢顆粒細胞影響方式進行綜述。
01間充質(zhì)干細胞對POF中顆粒細胞干細胞特性的影響
顆粒細胞并不是終末分化的細胞，它們可以進一步發(fā)生黃素化，或者轉(zhuǎn)變?yōu)?Sertoli 細胞，在分裂方式及增殖方面雖然不具有干細胞的生物學(xué)特點，但其可表達多種具有多潛能分化功能的基因，該現(xiàn)象得到了大量研究支持。

2009年，Kossowska-Tomaszczuk等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)培養(yǎng)基中長期存在白血病抑制因子（leukemia-inhibiting factor，LIF）時，顆粒細胞表面標(biāo)志物FSHR表達逐漸消失，分泌激素的功能逐漸降低，同時出現(xiàn)干細胞標(biāo)志POU5F1、CD29、CD44、CD90、CD105表達，體外培養(yǎng)時可分化成骨、軟骨及神經(jīng)元細胞等，該研究表明人*巢中黃素化顆粒細胞具有干細胞的特性，為后續(xù)顆粒細胞干細胞研究打下了基礎(chǔ)。
接下來，多方研究報道證實了顆粒細胞表達多能干細胞標(biāo)志物，顆粒細胞能夠表達57種與骨髓間充質(zhì)干細胞相同的基因，其中16種基因表達上調(diào)，20種基因表達下調(diào)。而其中優(yōu)勢生長的顆粒細胞則能夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和胰腺細胞。
盡管目前的研究表明顆粒細胞具有干細胞的特性，然而大多數(shù)研究僅局限在顆粒細胞與間充質(zhì)干細胞表面標(biāo)志物表達情況的比較，干細胞能否影響顆粒細胞干性特征仍未明確，需進一步研究。
02間充質(zhì)干細胞對POF中顆粒細胞凋亡的調(diào)控
有研究報道POF發(fā)生最重要的機制是*泡功能障礙和*泡耗竭。*巢顆粒細胞的凋亡是影響*巢儲備和功能下降的重要機制。因此，抑制*巢顆粒細胞的凋亡，避免*泡閉鎖，就有可能延緩或避免*巢早衰的發(fā)生。

一些研究表明，間充質(zhì)干細胞可抑制POF動物模型中和體外顆粒細胞的凋亡。Yin等將人胎盤來源的間充質(zhì)干細胞（hP間充質(zhì)干細胞）用于POF小鼠后，小鼠*巢功能得到明顯改善，性周期、*泡發(fā)育及激素分泌均恢復(fù)正常，顆粒細胞凋亡數(shù)量明顯減少，進一步研究發(fā)現(xiàn)hP間充質(zhì)干細胞可能通過Treg細胞和細胞因子等改善小鼠*巢功能。
大量研究提示：間充質(zhì)干細胞可促進竇前*泡的發(fā)育，通過促進體外*泡生長，為生育力保護和保存提供很好的策略。hA間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞B間充質(zhì)干細胞可能通過改善顆粒細胞的功能阻止人自然年齡*巢功能的減退。hu間充質(zhì)干細胞 來源的外泌體可在體外預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的顆粒細胞的損傷，為后續(xù)干細胞治療 POF 提供了新的證據(jù)。
03干細胞可發(fā)生顆粒細胞樣改變
*巢皮質(zhì)中的*泡數(shù)量和質(zhì)量、*泡生長能力、*巢發(fā)育和*母細胞的形成決定*巢儲備和功能。而*巢儲備和功能是衡量女性生殖內(nèi)分泌功能和生育潛力的指標(biāo)。*母細胞的質(zhì)量直接影響*巢的儲備和功能，而顆粒細胞質(zhì)量差，最終可能導(dǎo)致POF的發(fā)生。
有研究報道，人誘導(dǎo)多能干細胞可在體外多種因子的作用下分化成*巢顆粒樣細胞，細胞可表達 AMH、inhibin α、inhibin β及FSH受體分子，但不表達OCT-4、Nanog等干細胞標(biāo)志物。當(dāng)這些顆粒樣細胞注入 POF 小鼠體內(nèi)時，可改善小鼠*巢顆粒樣細胞的生長，修復(fù)*巢損傷，維持*巢結(jié)構(gòu)的完整性，以及促進*泡的生長和發(fā)育。

干細胞可在體外誘導(dǎo)分化為顆粒樣細胞，具有顆粒細胞內(nèi)分泌功能，可改善*泡的生長和發(fā)育，為POF的治療提供了新方向。
綜上所述，間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)外與顆粒細胞共培養(yǎng)時，可能通過影響顆粒細胞干細胞潛能、調(diào)控顆粒細胞凋亡或誘導(dǎo)分化為顆粒細胞來發(fā)揮各種生物學(xué)功能，從而促進*泡的生長和發(fā)育，改善*巢儲備和功能，逆轉(zhuǎn)POF。間充質(zhì)干細胞具有高增殖潛力，自我更新潛力和多重分化潛能，大量研究表明間充質(zhì)干細胞可改善POF動物模型的*巢結(jié)構(gòu)和功能，這些都預(yù)示著MSC在POF治療方面具有光明的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。然而，間充質(zhì)干細胞對*巢早衰中顆粒細胞具體作用機制仍未明確，仍需進一步研究。
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