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醫(yī)羽：間充質(zhì)干細(xì)胞助力*巢早衰女性的媽媽夢(mèng)！

發(fā)表于2021-06-30 13:54:34 117 0
補(bǔ)充雌激素仍然是目前主要的治療方法，在一定程度上改善了低雌激素水平引起的骨質(zhì)疏松癥的癥狀[18]。然而，到目前為止，激素替*療法并不能從根本上恢復(fù)正常的*巢功能。因此，需要新的治療策略來(lái)恢復(fù)POF患者的*巢功能。                    *巢早衰的簡(jiǎn)介
*巢早衰是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)病年齡在40歲以下，以閉經(jīng)、高促性腺激素血癥和雌激素缺乏為特征，影響約0.9-1.2%的婦女[1, 2]。

促性腺激素和類(lèi)固醇激素是所有哺乳動(dòng)物*泡發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。紊亂的內(nèi)分泌系統(tǒng)影響*泡發(fā)育、*泡儲(chǔ)存和絕經(jīng)開(kāi)始的過(guò)程，并導(dǎo)致*巢病理狀況，如*巢早衰[4]。由于各種因素的影響，尤其是化療的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致*巢早衰（POF）的婦女有增加的趨勢(shì)。POF的病因尚不清楚，但可分為遺傳性、自身免疫性和醫(yī)源性，并可表現(xiàn)為特發(fā)性[5]。自發(fā)性*巢早衰患者由于遺傳疾病，如脆性X、Turner綜合征和一些常染色體基因突變而致*巢發(fā)育異常[6, 7]。估計(jì)約5-30%的POF病例有自身免疫性病因[8, 9]。其他幾種自身免疫性疾病也與POF有關(guān)，其中最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退?？?巢抗體(AOA)和其他特異性自身抗體在*巢功能不全患者中有很高的相關(guān)性[10, 11]。

醫(yī)源性因素，如癌癥化療和放射治療后，有時(shí)也會(huì)損害*巢功能，導(dǎo)致過(guò)早絕經(jīng)、*巢功能障礙和不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)[12]。大劑量化療和放療常通過(guò)破壞生殖細(xì)胞而導(dǎo)致不育，然而一小部分患者在骨髓移植后恢復(fù)了生育能力[13, 14]。POF患者受孕的機(jī)會(huì)很少，因?yàn)?泡衰竭導(dǎo)致無(wú)排*。在POF中，殘留*泡的數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)減少[15]。一個(gè)meta分析發(fā)現(xiàn)POF患者在診斷后仍有5-10%的機(jī)會(huì)受孕，大約80%的孕婦生下了一個(gè)健康的孩子，但是沒(méi)有證據(jù)表明任何治療方法（干細(xì)胞除外）都能提高懷孕率[16]。此外，對(duì)358名年輕POF患者（確診時(shí)年齡為26.6±7.9歲）的廣泛研究顯示，在13年的觀察期間，自然妊娠率為4.4%[17]。

補(bǔ)充雌激素仍然是目前主要的治療方法，在一定程度上改善了低雌激素水平引起的骨質(zhì)疏松癥的癥狀[18]。然而，到目前為止，激素替*療法并不能從根本上恢復(fù)正常的*巢功能。因此，需要新的治療策略來(lái)恢復(fù)POF患者的*巢功能。盡管一些POF患者的*巢中仍有不同數(shù)量的剩余休眠*泡，但這些*泡很難自發(fā)生長(zhǎng)，因此患者不太可能用自己的*子受孕。近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，干細(xì)胞治療*巢早衰的研究越來(lái)越多，通過(guò)干細(xì)胞激活剩余的休眠*泡，使POF患者能夠使用自己的*子受孕。曾認(rèn)為存在生殖干細(xì)胞在骨髓中，然后沿著血液循環(huán)遷移到*巢部位，分化為*巢*泡細(xì)胞，從而恢復(fù)*巢早衰患者的生育能力[19]。2006年《自然》雜志發(fā)表了異種骨髓移植小鼠模型，以評(píng)估循環(huán)骨髓細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)損傷后產(chǎn)生排**母細(xì)胞的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒(méi)有任何證據(jù)表明骨髓細(xì)胞或任何其他循環(huán)的細(xì)胞有助于成熟的排**母細(xì)胞的形成[20]。2007年5月份報(bào)道了臨床觀察的結(jié)果，通過(guò)母女的測(cè)序，證明骨髓移植后生育能力的恢復(fù)可能是由于*巢*泡儲(chǔ)備的不完全耗盡，而不是由于供體骨髓來(lái)源的生殖干細(xì)胞[21]。2007年8月份報(bào)道了麻省總醫(yī)院的一個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的*巢早衰小鼠模型進(jìn)行骨髓移植治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓移植挽救了接受化療治療的*巢早衰小鼠的長(zhǎng)期生育能力，而且所有的后*都不是來(lái)自于移植的新骨髓細(xì)胞[22]。至此，關(guān)于骨髓移植后*巢早衰患者的生育功能的恢復(fù)機(jī)制的爭(zhēng)議告一段落，即*巢早衰患者的生育功能的恢復(fù)，不取決于骨髓移植的任何細(xì)胞，而是取決于患者*巢*泡儲(chǔ)備是否完全耗竭。但是，在臨床上是否能通過(guò)造血干細(xì)胞移植來(lái)治療*巢早衰？非常意外的一點(diǎn)，就是經(jīng)歷清髓性化療和造血干細(xì)胞移植后，反而導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)*巢早衰的發(fā)生，發(fā)生率高達(dá)70%[23-25]。降低清髓性化療的強(qiáng)度，可以顯著降低造血干細(xì)胞移植后的POF發(fā)生率至37.5%[24]。促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑的應(yīng)用也可以顯著降低淋巴瘤患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植后的POF發(fā)生率至33%，但對(duì)白血病患者無(wú)明顯影響[26]。間充質(zhì)干細(xì)胞拯救*巢早衰
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有多能性和低免疫原性，被認(rèn)為具有治療POF的潛力。2008年我國(guó)珠江醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)證明骨髓MSC通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子來(lái)減少大鼠*巢顆粒細(xì)胞（GC）的凋亡，從而改善化療藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠*巢損傷[27]。隨后，許多研究證明不同組織來(lái)源的MSC均可以改善受損的*巢功能，這些MSC來(lái)源包括骨髓[27-29]、羊水[30]、胎盤(pán)羊膜[31]、脂肪組織[32, 33]、臍帶[34-36]、月經(jīng)血[37]、子宮內(nèi)膜[38]和臍帶血[39]。血清中FSH濃度高、E2濃度低的激素失衡是POF的典型癥狀。因此，女性性激素水平的改善是*巢功能恢復(fù)的一個(gè)重要指標(biāo)。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明通過(guò)尾靜脈注射MSC到*巢早衰小鼠模型中，可以使激素水平恢復(fù)到正常水平。比如，雌性小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺50mg/kg，連續(xù)15天建立*巢早衰（POF）小鼠模型，然后給與胎盤(pán)MSC治療，再評(píng)價(jià)前后血清雌二醇(E2)和*泡刺激素(FSH)水平；與未治療的POF模型小鼠相比，MSC治療組小鼠的*巢功能有著明顯改善，與野生型小鼠對(duì)照組相近[40]。即使是*巢原位注射MSC，MSC的存活時(shí)間超過(guò)靜脈注射的MSC，但是并沒(méi)觀察到MSC分化為*泡細(xì)胞[35]。原始*泡在*巢中處于休眠狀態(tài)。許多因子，包括KIT配體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、VEGF、BMP-4、BMP-7、LIF、bFGF和KGF，已被證明對(duì)原始*泡從休眠狀態(tài)激活具有重要作用[41]。而MSC本身就分泌這些生長(zhǎng)因子，因此MSC在激活原始*泡和恢復(fù)*巢功能方面能發(fā)揮重要作用。MSC改善*巢功能的另一個(gè)可能的機(jī)制是生長(zhǎng)因子減少*巢顆粒細(xì)胞(GC)的凋亡，恢復(fù)*泡發(fā)育[27, 35, 42]。

血管生成是*巢恢復(fù)的重要機(jī)制，來(lái)自MSC的VEGF、bFGF和血管生成素（angiogenin）可以誘導(dǎo)血管新生并促進(jìn)受損*巢組織的血液灌注[43]。據(jù)報(bào)道，VEGF及其受體也是抑制*巢顆粒細(xì)胞(GC)凋亡和促進(jìn)*泡發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路[44, 45]。這些生長(zhǎng)因子可能通過(guò)下調(diào)p21和Bax分子，上調(diào)c-myc在顆粒細(xì)胞抗凋亡中發(fā)揮重要作用。miR-21是一種與凋亡調(diào)控相關(guān)的microRNA，因此，miR-21在MSC中的過(guò)表達(dá)通過(guò)靶向第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）和程序性細(xì)胞死亡4（PDCD4）來(lái)抑制POF顆粒細(xì)胞的凋亡[46]。MSC促進(jìn)化療引起*巢功能障礙的功能恢復(fù)可能是通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子的組合，而不僅僅是單一的生長(zhǎng)因子。而且，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MSC可以促進(jìn)*丘*母細(xì)胞復(fù)合物（cumulus oocyte complexes，COC）和*母細(xì)胞的體外成熟[47, 48]。

MSC還通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和降低氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)*巢功能。研究表明，通過(guò)靜脈注射冷凍保存的骨髓MSC有助于實(shí)驗(yàn)性盆腔炎生育能力的恢復(fù)[49]。在人胎盤(pán)來(lái)源的MSC移植后，通過(guò)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，POF小鼠的*巢功能得以恢復(fù)[50]。據(jù)報(bào)道，*巢早衰小鼠的*巢恢復(fù)通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路參與Th17/Tc17和Th17/Treg細(xì)胞比例，這表明MSC調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[51]。自由基和氧化自由基之間的紊亂，被稱(chēng)為氧化應(yīng)激，被認(rèn)為是POF的潛在病因[52]。目前MSC調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激以促進(jìn)POF*巢功能的報(bào)道尚未見(jiàn)報(bào)道，但MSC對(duì)其他疾病如結(jié)腸炎的氧化應(yīng)激確實(shí)有影響[53]。成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖，在*巢內(nèi)沉積細(xì)胞外基質(zhì)，超過(guò)一定范圍可形成*巢纖維化，與*巢早衰有關(guān)。研究人員在功能性*泡耗盡的POF動(dòng)物模型中觀察到*巢萎縮和纖維化的形態(tài)學(xué)變化[51]。*巢纖維化與某些細(xì)胞因子有關(guān)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）、TGF-β1、VEGF和內(nèi)皮素-1(ET-1)，抗纖維化作用與HGF、bFGF和腎上腺髓質(zhì)素(ADM)有關(guān)[54]。MSC治療*巢纖維化的研究依然有待進(jìn)一步的深入研究。干細(xì)胞移植治療*巢早衰的研究大多局限于初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。缺乏系統(tǒng)的臨床前研究提供足夠大的樣本來(lái)證實(shí)干細(xì)胞治療的有效性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明，MSC治療通過(guò)增加*巢重量、恢復(fù)受孕率和平衡血清性激素（FSH和E2）水平，顯著改善了*巢早衰動(dòng)物模型的*巢功能，顯示了干細(xì)胞治療*巢早衰的潛力[55]。經(jīng)MSC靜脈輸注治療后，38歲*巢早衰患者*巢大小恢復(fù)正常，子宮內(nèi)膜增厚，子宮內(nèi)膜血流豐富，提示MSC治療*巢早衰可能是一種有效的治療策略[55]。我國(guó)科學(xué)家在南京鼓樓醫(yī)院開(kāi)展MSC治療*巢早衰的臨床研究，在膠原支架上接種臍帶MSC（膠原/UC-MSC），將膠原/UC-MSC移植到*巢早衰患者的*巢部位，MSC可以激活原始*泡，挽救整體*巢功能，表現(xiàn)為雌二醇濃度升高，*泡發(fā)育改善，有腔*泡數(shù)量增加，*巢早衰患者均獲得成功的臨床妊娠[56]。

綜上所述，治療*巢早衰的重點(diǎn)在于激活剩余的休眠*泡細(xì)胞。從目前大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和極少的臨床案例來(lái)看，MSC治療*巢早衰在理論上行得通，在臨床實(shí)踐中也有不錯(cuò)的成功案例。因此，MSC治療*巢早衰，非常值得期待！                    掃描下面二維碼關(guān)注醫(yī)羽就醫(yī)自助，定時(shí)推送，了解更多試管資訊與優(yōu)惠活動(dòng)！                    
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