自1988年中國大陸第一例“試管嬰兒”成功誕生以來，中國越來越多的不孕不育夫婦通過輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology,ART）受孕，該技術已發(fā)展成為數(shù)以萬計不孕不育夫婦的常規(guī)治療方法。

　　隨著技術和方法的革新、體外培養(yǎng)條件和環(huán)境的改進以及控制性*巢刺激方案的完善，ART妊娠率和活產(chǎn)率明顯提高。但同時ART的安全性問題，尤其是對婦女和子*健康的影響也日益成為人們關注的焦點。

　　近日，南京醫(yī)科大學沈洪兵、胡志斌領銜的研究團隊使用大規(guī)模前瞻性出生隊列，系統(tǒng)比較輔助生殖受孕與自然受孕子*出生缺陷率的差異，并評估輔助生殖技術的安全性。

　　他們發(fā)現(xiàn)，通過ART受孕的子*出生缺陷風險增加，這在一定程度上是由雙胎妊娠大幅度增加所導致；另外，還可部分歸因于不孕不育人群本身特征，某些輔助生殖治療方案和用藥或可增加一定風險，但對出生缺陷總體影響較小。

　　▲封面報道

　　本研究的結果將為優(yōu)化輔助生殖方案的選擇提供證據(jù)和線索，提高對輔助生殖受孕子*健康的關注。研究論文以封面論文的形式發(fā)表在《柳葉刀-區(qū)域健康》（西太平洋）（The Lancet Regional Health-Western Pacific）上。

　　不孕不育人群本身特征和ART過程各環(huán)節(jié)諸多因素可能會對配子和胚胎發(fā)育，包括孕產(chǎn)婦和子*遠期健康造成影響。

　　近年來多項系統(tǒng)綜述和各國研究表明，與自然受孕后出生的嬰兒相比，ART治療后出生的嬰兒出生缺陷風險可能增加。出生缺陷是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結構、功能或*謝異常，包括致死性的嚴重出生缺陷和早期不易診斷的微小缺陷。

　　既往研究多為基于登記系統(tǒng)的回顧性研究，缺乏對孕前和孕期健康相關信息進行全面采集、并嚴格隨訪出生后子*的前瞻性隊列研究。此外，ART子*出生缺陷風險這一主題的研究主要來自國外，報告中國ART妊娠中出生缺陷患病率的研究較少。

　　中國國家出生隊列（CNBC）研究是一項大型前瞻性人群流行病學研究，其招募對象是接受輔助生殖技術治療和自然妊娠的夫婦及其子*，覆蓋我國華北、華東、華中、華西、華南等地區(qū)。

　　隊列跟蹤收集ART治療過程、孕早期、孕中期、孕晚期及分娩時的健康信息和多種生物樣本，并在子*出生后第42天、6個月、1歲和3歲時進行隨訪并采集生物樣本。

　　該研究擬從遺傳、表觀遺傳、環(huán)境等多維度系統(tǒng)闡述輔助生殖技術、父源與母源因素對孕婦妊娠期、圍產(chǎn)期并發(fā)癥及出生子*體格神經(jīng)發(fā)育和遠期健康狀況的影響和調控機制，為相關疾病的個體化精準防治提供科學依據(jù)。

　　本部分數(shù)據(jù)來源于該隊列示范醫(yī)院（南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院和南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院），同步在接受輔助生殖技術治療的不孕不育夫婦和自然受孕夫婦中招募有意愿加入者，實施基線調查及孕期和產(chǎn)后多次隨訪，系統(tǒng)比較輔助生殖與自然受孕母親和子*的疾病與健康情況。

　　本研究共納入1790個通過體外受精（In Vitro Fertilization，IVF）或*胞漿內單精子注射（Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI）技術受孕母親分娩的2231個子*和3400個自然受孕母親分娩的3433個子*。

　　通過產(chǎn)前、出生時、出生后6個月及1年四個時點的隨訪，分別比較了ART和自然受孕的胎/嬰兒的出生缺陷患病率；評估不孕不育特征和不同ART技術及用藥與出生缺陷風險的關聯(lián)。主要研究發(fā)現(xiàn)包含以下兩個方面：

　　通過ART受孕的子*出生缺陷風險增加，一定程度上是由雙胎妊娠大幅度增加所導致

　　通過長期的跟蹤隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)無論是自然妊娠子*還是輔助生殖子*，截至出生后1年累計診斷的出生缺陷均超過出生時診斷人數(shù)的2倍，提示大量癥狀輕微的出生缺陷無法在出生時準確診斷。

　　通過對四個隨訪時點出生缺陷患病率的比較發(fā)現(xiàn)，通過ART受孕的子*出生缺陷風險有所增加（圖1），RR基本穩(wěn)定在2左右。同時該數(shù)據(jù)也顯示了高隨訪率隊列（截止1歲，ART子*隨訪率達85%，自然妊娠子*達90%）中，包括出生缺陷在內健康結局信息采集大大完善，風險效應評估趨于穩(wěn)定。

　　目前ART廣泛使用的重要后果是雙胎妊娠率增加。本研究中ART受孕雙胎妊娠率為24.6%，自然受孕為1.0%。

　　采用中介效應分析后發(fā)現(xiàn)，ART與出生缺陷的總效應值（RR）為1.97（95%CI 1.56-2.48,P<0.001），其中ART的直接效應為1.67（95%CI 1.28-2.18,P<0.001），雙胎妊娠的間接效應為1.18（95%CI 1.03-1.36,P=0.020），能夠解釋31.1%ART受孕子*中增加的出生缺陷。

　　該結果進一步強調了推行單胚胎移植降低雙胎妊娠率和加強雙胎產(chǎn)前篩查、出生后長期隨訪的重要性。

　　ART受孕子*出生缺陷風險增加，可部分歸因于不孕不育人群本身特征，某些輔助生殖治療方案和用藥或可增加一定風險，但對出生缺陷總體影響較小

　　在ART受孕子*中進行進一步分析發(fā)現(xiàn)，子宮內膜異位癥患者子*出生缺陷風險與自然受孕子*相當（RR 0.98,95%CI 0.46-2.08,P=0.951），顯著低于因其它不孕不育因素接受ART治療后出生的子*（RR 0.45,95%CI 0.22-0.95,P=0.037）。

　　與其他不孕不育因素相比，女性*巢功能障礙（RR 1.52）和甲狀腺功能異常（RR 1.74）子*出生缺陷風險增加，但統(tǒng)計學效應不顯著。

　　多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，GnRH拮抗劑方案一定程度增加子*出生缺陷風險（RR 1.47,95%CI 1.04-2.07,P=0.029），但目前機制不明，且由于樣本量受限，還需進一步探討?？傮w而言，以子*出生缺陷為結局，目前的ART技術和用藥方案安全性均較好。

　　

　　本研究結果強調了監(jiān)測ART受孕子*疾病和健康狀況的重要性，尤其警示了ART雙胎妊娠子*的風險。隨著ART受孕后出生兒童的大幅增加，對ART技術的安全性評估應廣泛關注這一新興群體近遠期的健康結局。

　　該前瞻性隊列豐富了人們對中國人群中ART子*出生缺陷風險的認識，隨著數(shù)據(jù)的進一步積累，上下游暴露因素和結局信息的進一步采集，該隊列將為優(yōu)化輔助生殖方案的選擇提供證據(jù)和線索，并推動生殖和子*健康領域的基礎研究。

　　參考文獻：

　　[1].https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300900