宮腔粘連(IUA)又稱Asherman綜合征,是由于流產(chǎn)?反復(fù)宮腔操作或感染等原因?qū)е聦m腔部分或完全閉塞的一組疾病,表現(xiàn)為月經(jīng)異常?不孕及反復(fù)流產(chǎn),多數(shù)宮腔粘連患者都伴有繼發(fā)不孕?

　　目前,宮腔粘連的常規(guī)治療包括宮腔鏡下粘連分離術(shù)?物理屏障防止粘連復(fù)發(fā)?雌孕激素治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生?盡管輕度的宮腔粘連患者通過(guò)以上的常規(guī)治療效果尚可,然而中?重度宮腔粘連患者術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率仍高,甚至可高達(dá)62.5%?

　　宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜的病理形態(tài)表現(xiàn)為正常內(nèi)膜被無(wú)活性的單層柱狀上皮和間質(zhì)纖維結(jié)締組織所替*,腺體稀少,呈無(wú)活性形態(tài)或囊樣擴(kuò)張,不能分辨其功能層和基底層,上皮受到激素刺激呈無(wú)反應(yīng)型,缺乏新生血管,宮腔內(nèi)纖維粘連形成?

　　研究認(rèn)為,正常子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期性再生是由于子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在,且其主要位于內(nèi)膜基底層,因此當(dāng)子宮內(nèi)膜受到創(chuàng)傷或感染時(shí)導(dǎo)致內(nèi)膜基底層受損,內(nèi)膜干細(xì)胞數(shù)量減少?缺失及功能障礙,子宮內(nèi)膜不能完全再生,導(dǎo)致內(nèi)膜纖維修復(fù),最終形成宮腔粘連,這為干細(xì)胞治療宮腔粘連提供了理論基礎(chǔ),尤其給傳統(tǒng)治療無(wú)效的中重度宮腔粘連患者帶來(lái)了希望?

　　干細(xì)胞是一類兼具強(qiáng)大的自我更新能力和多項(xiàng)增殖分化能力的細(xì)胞群體,具有免疫原性低?生物學(xué)特性穩(wěn)定等特點(diǎn),近年來(lái)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的治療前景?已有多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證明干細(xì)胞治療宮腔粘連在改善內(nèi)膜纖維化?增加子宮內(nèi)膜厚度(ET)及促進(jìn)新生血管生成方面取得了肯定的療效?

　　NAGORI等于2011年首次報(bào)道了1例通過(guò)自體骨髓來(lái)源干細(xì)胞移植治療重度宮腔粘連并成功妊娠的患者,從患者自身骨髓中分離出3.9×107個(gè)CD9?CD44?CD90陽(yáng)性子宮內(nèi)膜血管生成干細(xì)胞,在腹部超聲引導(dǎo)下通過(guò)宮內(nèi)灌注的方式進(jìn)行移植,當(dāng)患者ET達(dá)6.9mm時(shí)通過(guò)IVF-ET成功妊娠?

　　2014年SINGH等報(bào)道了6例重度宮腔粘連患者接受自體骨髓來(lái)源單核干細(xì)胞(MNCs)治療而沒(méi)有分離出特定的表型,他們?cè)诔曇龑?dǎo)下于患者子宮內(nèi)膜下層的2~3個(gè)位點(diǎn)分別注入了76×106~128×106個(gè)不等MNCs,6例患者均在3個(gè)月時(shí)恢復(fù)月經(jīng),且直到9個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)仍有規(guī)律月經(jīng),最大ET較治療前均明顯增厚,但還不足以開(kāi)始IVF治療?

　　此后,SANTAMARIA等進(jìn)行了1項(xiàng)納入18例患者的CD133+自體骨髓來(lái)源干細(xì)胞移植治療重度宮腔粘連和子宮內(nèi)膜萎縮癥的先導(dǎo)隊(duì)列研究,他們將患者自體外周血分離出的CD133+BMDSCs(平均細(xì)胞數(shù)量124.39×106個(gè))植入子宮螺旋小動(dòng)脈,術(shù)后聯(lián)合激素替*療法,其中11例重度宮腔粘連患者的平均內(nèi)膜厚度明顯改善,3例患者自然懷孕,7例患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)臨床妊娠?

　　2016年ZHAO等使用1.0cm×0.5cm大小的膠原支架攜帶6×106個(gè)BMNCs分別植入5例重度IUA患者宮腔使5例患者均成功受孕,具體的干細(xì)胞移植方法為:在宮腔鏡下通過(guò)冷刀分離粘連,并使用一種精細(xì)的刷子刮除瘢痕組織直至恢復(fù)宮腔形態(tài),然后將膠原BMNCs復(fù)合物鋪在18FFoley導(dǎo)管上植入宮腔,球囊注水3 mL維持12h后移除?

　　2016年,TAN等將1×106個(gè)自體月經(jīng)血來(lái)源的CD44?CD73?CD90和CD105(+)間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)一種內(nèi)套管分別植入7例重度宮腔粘連患者宮腔內(nèi),治療后監(jiān)測(cè)患者平均ET,結(jié)果顯示ET明顯增加,5例患者最大ET增加至7~8 mm,3例患者在治療后自然受孕或通過(guò)輔助生殖技術(shù)成功妊娠?

　　2019年金珊珊納入45例中重度宮腔粘連患者,于宮腔鏡下取其正常內(nèi)膜組織,經(jīng)分離純化得到CD29(+)?CD90(+)?CD44(+)?CD45(-)?CD34(-)?HLA-DR(-)的間充質(zhì)干細(xì)胞,TRCA術(shù)后將8×106個(gè)eMSCs通過(guò)宮腔灌注植入患者宮腔,并聯(lián)合使用透明質(zhì)酸鈉凝膠,術(shù)后隨訪患者ET增加,內(nèi)膜容受性得到改善,最終10例患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)實(shí)現(xiàn)成功妊娠?

　　2020年HAILAN等納入12例重度宮腔粘連患者,通過(guò)自體月經(jīng)血分離傳*得到CD73(+)?CD105(+)和CD90(+)?CD34(-)?CD45(-)和HLA-DR(-)的干細(xì)胞,經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下,用胚胎移植管將1×107個(gè)MenSCs植入患者子宮內(nèi)膜基底層,ET由治療前的(3.9±0.9)mm增加到治療后的(7.5±0.6)mm,經(jīng)期由(2.4±0.7)d延長(zhǎng)至(5.3±0.6)d,當(dāng)ET≥7mm時(shí)行IVF-ET,最終臨床妊娠率達(dá)41.7%?

　　hUCMSCs是近來(lái)干細(xì)胞移植的“種子”細(xì)胞,許多學(xué)者通過(guò)不同方式分別從臍帶血?羊膜?臍帶靜脈內(nèi)皮下層?華通膠等部位分離出hUCMSCs?此前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善內(nèi)膜容受性?增加ET?

　　2018年YUN等進(jìn)行了1項(xiàng)26例中?重度宮腔粘連患者接受干細(xì)胞治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn),將負(fù)載1×107個(gè)CD105(+)?CD73(+)?CD90(+)?CD29(+)?CD45(-)?CD34(-)陰性hUCMSCs的可降解膠原支架復(fù)合體通過(guò)Foley尿管黏附在子宮內(nèi)壁,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者平均ET由治療前的(4.46±0.85)mm增加至(5.74±1.20)mm,AFS平均評(píng)分由(9.12±1.51)分降至(5.52±3.22)分,所有患者在移植后的第1個(gè)月經(jīng)周期即出現(xiàn)經(jīng)期延長(zhǎng)?經(jīng)量增多,而閉經(jīng)患者治療后恢復(fù)月經(jīng),總共有10例患者在30個(gè)月的隨訪期結(jié)束時(shí)妊娠,對(duì)患者行DNA短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)分析顯示,再生的子宮內(nèi)膜僅含有患者的DNA,證實(shí)了hUCMSCs的臨床應(yīng)用是安全有效的?

　　2020年吳林將1×106 cm2 CD29(+)?CD44(+)?CD105(+)?CD45(-)?CD34(-)?CD106(-)?HLA-DR(-)的hUCMSCs聯(lián)合6cm2大小凍干羊膜包裹的宮形節(jié)育環(huán)植入20例中重度宮腔粘連患者的宮腔,治療后評(píng)估AFS評(píng)分顯著降低,ET顯著增加,其中4例患者成功妊娠?

　　結(jié)語(yǔ)

　　雖然上述干細(xì)胞治療宮腔粘連的臨床研究展示出了令人充滿希望的應(yīng)用前景,但是未來(lái)仍需要更大樣本的臨床試驗(yàn)?更全面的安全隱患評(píng)估?更精準(zhǔn)的機(jī)制研究,相信隨著研究的進(jìn)一步深入,更系統(tǒng)有效的干細(xì)胞治療一定會(huì)為宮腔粘連患者帶來(lái)福音?