CNV(Copy Number Variation)指拷貝數(shù)變異，因基因組發(fā)生重排而發(fā)生；通常造成基因組1kb以上的大片段增加或減少，是染色體亞顯微水平的缺失或重復的表現(xiàn)；按照片段大小，CNV可以分為Exon CNV(外顯子水平)和大片段CNV(染色體水平，≥1M)。在全球遺傳病核心數(shù)據(jù)庫OMIM中記錄了130多種染色體缺失與重復綜合征，而在單基因遺傳病中，基因外顯子CNV導致疾病的情況也相當常見，尤其是智力障礙、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形等疾病種尤為凸顯[1]。

　　傳統(tǒng)的全外顯子組檢測(WES)僅針對點突變(SNV)及小片段插入缺失(InDel)進行檢測，然而隨著測序技術的發(fā)展、測序深度的增加及生信算法的迭*，近年來國內外已陸續(xù)出爐了高通量測序技術在產前應用的相關指南和共識，以WES/WGS為*表的檢測技術逐步應用到產前診斷、復雜兒科疾病診斷等多個領域，且其檢測的范圍逐漸擴展到外顯子級別CNV乃至染色體級別CNV的檢測已經成為臨床應用的一大趨勢[2-7]。

　　2020年，華大基因推出全外+CNV-seq一站式解決方案，并經過不斷的技術優(yōu)化升級擴大檢測范圍、縮短檢測周期，針對胎兒多發(fā)畸形或復雜病例，為臨床提供更快速、準確的檢測服務。今天，小編整理了兩個真實的臨床案例分享給大家，也歡迎諸位來評論區(qū)交流相應的案例。

　　案例描述

　　張女士(化名)，是一名多指患者，大齡生育了一個寶寶，同為多指患者。為查明家族病因，張女士送檢了華大基因的全外顯子組家系檢測。檢測結果表明：在寶寶的LMBR1基因上1-17號外顯子發(fā)生了拷貝數(shù)重復，且基因型結果顯示該變異來源于母親(雜合)，父親則是野生型；最終鎖定常染色體顯性遺傳的“三指節(jié)拇指多指(趾)畸形綜合征/AD”，該綜合征屬于常染色體顯性遺傳，即胎兒的致病變異遺傳自母親。

　　張女士全外家系檢測結果部分截圖

　　是一種呈常染色體顯性遺傳的肢端畸形，表現(xiàn)為在第1指即大拇指的位置出現(xiàn)一個或多個具有三節(jié)指節(jié)的類似大拇指結構，同時存在第3-5指全并指或第4-5指并指，而第2指往往受累較輕，通常下肢受累較輕。

　　常規(guī)的全外檢測并不包含CNV分析，而華大基因的產前全外產品則可精準檢測外顯子CNV，助力臨床快速精準診斷。然而，類似多指這樣的多發(fā)畸形疾病是相對比較復雜的疾病，不同檢測機構使用的探針不同、生信分析技術不一、數(shù)據(jù)庫注釋全面性不等同諸多因素都會導致報告位點的差異和結果的不同。因此，建議臨床醫(yī)生在遇到臨床癥狀明確但報告結果陰性的時候，要對照疾病本身的相關報道、報告檢測范圍與技術局限性，分析結果的可信度并制定后續(xù)的排查方案。

　　案例描述

　　何女士(化名，正常表型)在進行孕檢時，超聲結果提示胎兒多發(fā)畸形：下頜畸形，雙足異常，且胎兒出現(xiàn)皮膚水腫增厚；隨后在孕周內發(fā)生了胎兒流產。為了查明病因，臨床醫(yī)生先對流產組織進行了染色體層面的微缺失微重復檢測分析，但結果為陰性；隨后醫(yī)生再將流產組織送檢華大基因全外家系檢測，結果表明：胎兒在DOK7基因上攜帶一個父源外顯子CNV(EX5-EX7E Del)，以及一個母源的點突變(c.1263_1264insC)，兩個變異位點構成復合雜合，導致胎兒多發(fā)畸形及流產的發(fā)生。

　　何女士全外家系檢測結果部分截圖

　　先天性肌無力綜合征10型/AR：CMS10是突觸后傳遞障礙疾病，臨床表征為典型的“肢帶”型肌無力伴隨神經肌肉接頭小且簡化，但乙酰膽堿受體和乙酰膽堿受體酶功能正常。

　　胎兒運動不能變形序列征3型/AR：指臨床和遺傳異質性特征群，包括胎兒運動不能、宮內發(fā)育遲緩、關節(jié)攣縮以及發(fā)育異常，如肺發(fā)育不良、腭裂和隱睪癥等。它與致死型多發(fā)性翼狀胬肉綜合征的表型重疊。

　　本案例中的情形其實是臨床實踐中較為常見的情況：在與患者表型非常相符的某個常染色體隱性遺傳病中檢出一個致病/疑似致病雜合位點，但找不到可與之構成復合雜合的另一個位點。這種情況建議從檢測本身技術局限性角度出發(fā)，考慮是否有可能在另一條染色體上存在CNV或者深度內含子變異等常規(guī)高通量檢測無法覆蓋的情形，并進行針對性排查。

　　從以上兩個案例我們可以看出，全外顯子組檢測CNV的性能提高了遺傳病的檢出率，為臨床醫(yī)生的精準診斷提供了全新的思路和方法。隨著檢測技術的發(fā)展與臨床對于各類變異檢測能力要求的提高，WES/WGS檢測的邊界也在不斷拓展，努力為臨床提供更完整的疾病診斷解決方案、為患者帶來性價比更高的檢測產品。因理念注重產品，因技術造福人類，華大基因將致力于不斷打磨技術流程，升級產品服務，以科技助力我國精準醫(yī)療的高速發(fā)展。