1968年，美國醫(yī)生Kennedy報(bào)告了一種性連鎖遺傳病，臨床以肢體近端和舌肌的萎縮、無力為主。后來，這種疾病被稱為X-連鎖脊髓延髓肌萎縮癥（X-linked spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），也稱為肯尼迪?。↘ennedy’s Disease，KD）。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

KD的性連鎖遺傳方式將其致病基因定位于X染色體。由于很多患者都有不同程度的雄激素功能低下癥狀，因此，研究的焦點(diǎn)集中在位于Xq11-12的雄激素受體（androgen receptor，AR）基因上。1991年，La Spada等人發(fā)現(xiàn)KD患者AR基因第一外顯子一段CAG重復(fù)序列異常延長(zhǎng)。健康人這段序列的數(shù)目從11～33次，平均21次，而KD患者這段序列的數(shù)目從38～72次，平均46次。在與我國相鄰的日本，健康人CAG數(shù)目14～32（21±3）次，而KD患者CAG數(shù)目44～50（47±3）次。含97個(gè)CAG重復(fù)序列的轉(zhuǎn)基因鼠可表現(xiàn)出與KD相似的臨床癥狀和病理學(xué)特征，且存在性別差異。從而證實(shí)了AR基因CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增是導(dǎo)致KD的原因。

國內(nèi)外文獻(xiàn)表明，與其它三核苷酸重復(fù)序列疾病相似的是，KD患者CAG重復(fù)序列的數(shù)目與發(fā)病年齡呈反比，即CAG重復(fù)序列數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早。但CAG重復(fù)序列與疾病的發(fā)展速度和嚴(yán)重程度并無明顯關(guān)系，后者與患者的病程有關(guān)。此外，KD無明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，兩代間CAG重復(fù)序列的數(shù)目差別不大。

AR基因編碼AR，這是一種配體門控的目的DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。AR包括氨基端、羧基端和中心段。CAG重復(fù)序列編碼一段多聚谷氨酰胺鏈（polyglutamine tract，PolyQ），它位于AR的氨基端。AR在與它的配體——雄激素結(jié)合前，位于胞漿內(nèi)，并與分子伴護(hù)蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)合。當(dāng)雄激素進(jìn)入細(xì)胞并與AR結(jié)合后，導(dǎo)致AR位移入細(xì)胞核內(nèi)并與目的DNA結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。這是它的正常生理過程。

由于KD患者多伴有雄激素功能減低癥狀，早先的觀點(diǎn)認(rèn)為，AR基因突變后，導(dǎo)致其編碼的AR功能減退。但對(duì)突變AR的功能分析表明，其激素結(jié)合能力，位移能力以及生理功能與正常受體無異。而且對(duì)KD轉(zhuǎn)基因鼠予以雄激素治療并不會(huì)使病情好轉(zhuǎn)，反而會(huì)導(dǎo)致肌無力癥狀加重。對(duì)KD患者進(jìn)行雄激素治療也已被證明無效。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，CAG重復(fù)序列延長(zhǎng)后導(dǎo)致AR產(chǎn)生了新的毒性，這是一種“功能的獲得”（gain of function）。KD患者以及KD轉(zhuǎn)基因鼠共同的病理學(xué)特征是在殘存的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motor neuron，MN）內(nèi)存在異常的核內(nèi)包涵體。免疫組化研究表明，包涵體的主要成份是斷裂的AR氨基端。這些包涵體無法降解，說明突變蛋白在核內(nèi)異常聚集，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的主要原因。

目前，KD確切的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，針對(duì)核內(nèi)包涵體的形成及其對(duì)細(xì)胞的影響，已提出多種假說。有學(xué)者認(rèn)為，谷氨酰胺是谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的作用靶位點(diǎn)，Poly Q增多后，突變的AR成為谷氨酰胺供體，腦中谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶與之形成不可降解的結(jié)合蛋白，從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。還有學(xué)者認(rèn)為，擴(kuò)增的Poly Q通過氫離子形成環(huán)繞的b鍵，繼而允許轉(zhuǎn)錄因子間的非特異性結(jié)合而形成不可降解的包涵體，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。部分動(dòng)物模型顯示受損神經(jīng)元內(nèi)非磷酸化的神經(jīng)微絲重鏈（neurofilament heavy，NF-H）減少，說明細(xì)胞的軸索轉(zhuǎn)運(yùn)可能受損?？傊?，KD的發(fā)病可能涉及了細(xì)胞凋亡、軸索轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞保護(hù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等多種機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雄激素可導(dǎo)致突變AR的核易位以及核內(nèi)包涵體的形成。不管何種機(jī)制，都是通過雄激素與突變的AR結(jié)合后實(shí)現(xiàn)的。

【病理】

KD的一般病理學(xué)表現(xiàn)是腦干和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元廣泛減少，伴輕微膠質(zhì)增生。 Li等人研究了KD患者的感覺神經(jīng)病理。發(fā)現(xiàn)無論在中樞段（L4后根、L4、T7和C6后索）還是周圍段（肥腸神經(jīng)），大的有髓纖維數(shù)量均減少，而小的有髓纖維和無髓纖維保留，普遍存在脫髓鞘和軸索萎縮。脊神經(jīng)節(jié)病理顯示大細(xì)胞數(shù)量的減少和小細(xì)胞數(shù)量的增多，而神經(jīng)細(xì)胞的總數(shù)無明顯變化。這一結(jié)果提示感覺神經(jīng)的損害起源于神經(jīng)元的改變，感覺系統(tǒng)受累是KD的原發(fā)表現(xiàn)。KD患者的肌肉病理呈非特異性的神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為肌纖維中重度萎縮，萎縮纖維呈束狀分布，可見成組化現(xiàn)象。肌纖維間質(zhì)脂肪增多，無炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

KD的特征性病理學(xué)標(biāo)志是在腦干和脊髓殘存的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和一些內(nèi)臟細(xì)胞內(nèi)含有異常的核包涵體。免疫組化研究表明，核包涵體的主要成份是斷裂的突變AR氨基端。

【臨床表現(xiàn)】

KD患者均為男性，多有陽性家族史，符合X連鎖遺傳方式，少數(shù)患者的家族史也可不明顯。起病年齡為中年，但也有個(gè)別家系為青年起病。其臨床表現(xiàn)分為神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)兩個(gè)方面。

1. 神經(jīng)系統(tǒng)：

肌無力癥狀出現(xiàn)之前，很多患者都有長(zhǎng)期的肌肉痛性痙攣史，多于夜間或劇烈活動(dòng)后出現(xiàn)，以腓腸肌最為明顯。

最早的肌肉無力多出現(xiàn)于雙下肢近端，Atsuta報(bào)告以雙下肢近端無力為起始癥狀的占70.5%。國內(nèi)魯氏等人報(bào)道的27例患者，雙下肢近端起始的有20例?；颊咧髟V上樓困難，蹲下后起立困難。病情進(jìn)展緩慢，可逐漸發(fā)展至雙上肢近端?；颊咴V雙臂上舉困難，持重物困難，伴全身肉跳。病程較長(zhǎng)的患者可出現(xiàn)四肢近端肌肉萎縮。寫字、系扣、持筷等精細(xì)動(dòng)作多正常，提示患者遠(yuǎn)端肌力良好。魯氏統(tǒng)計(jì)的27例患者，病程為6.41±3.27年，代表運(yùn)動(dòng)功能損害程度的Appel量表評(píng)分為35.93±3.53（30～45）分。總的來說，患者運(yùn)動(dòng)功能損害的程度并不嚴(yán)重。

查體以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征為主，行走呈鴨步，四肢近端力弱，腱反射減弱或消失，巴氏征等病理反射為陰性，但有個(gè)別患者可出現(xiàn)掌頜反射、下頜反射等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征。

起病后1～2年可出現(xiàn)明顯的舌肌萎縮、纖顫。文獻(xiàn)報(bào)道約10%的患者以舌肌萎縮為起始癥狀。與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╩otor neuron disease，MND）不同的是，KD患者雖然舌肌萎縮很嚴(yán)重，但早期球部功能保存完好。通常在起病后的10～20年，才會(huì)出現(xiàn)構(gòu)音障礙、飲水嗆咳或吞咽困難。由于多數(shù)病人最后死于誤吸導(dǎo)致的肺炎，因此，球部功能障礙在疾病早期雖不明顯，但卻是疾病到達(dá)晚期的重要征兆，常常預(yù)示終點(diǎn)事件的到來。

患者一般無感覺異常的主訴，查體深淺感覺多正常。但電生理檢查可見感覺神經(jīng)明顯的軸索損害。體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）多提示深感覺傳導(dǎo)通路受損。

2. 內(nèi)分泌系統(tǒng)

部分患者出現(xiàn)雄激素功能低下癥狀，如不育癥、少精子癥或無精子癥、男性乳腺發(fā)育等。

糖尿病等內(nèi)分泌異常在KD患者中的發(fā)病率高于正常人群?；颊咄ǔ４嬖谥|(zhì)代謝紊亂，尤以甘油三酯增高為明顯。血尿酸增高也較為常見，但通常無明顯的痛風(fēng)癥狀。甲狀腺素水平多正常。

女性攜帶者多無明顯的肌肉萎縮、無力。但有報(bào)道女性攜帶者可出現(xiàn)極輕微的臨床或亞臨床表現(xiàn)，如輕度的舌肌萎縮、肌電圖異常、肌酶增高等。通常，這些癥狀極其輕微以至于難以察覺?；颊咭膊粫?huì)因這些癥狀而就診。

與其他CAG重復(fù)序列疾病一樣，患者的CAG序列數(shù)目與肌無力癥狀出現(xiàn)的時(shí)間成反比。即CAG序列數(shù)目越多，發(fā)病時(shí)間越早。但CAG序列的數(shù)目與運(yùn)動(dòng)功能損害程度并無明顯的相關(guān)性，后者與病程有關(guān)，即發(fā)病時(shí)間越長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)功能受損越嚴(yán)重。

患者病情進(jìn)展緩慢， Atsuta等人對(duì)227例KD患者的統(tǒng)計(jì)表明，從起病到需要扶助的時(shí)間是5年，出現(xiàn)構(gòu)音障礙的時(shí)間是6年，出現(xiàn)吞咽困難的時(shí)間是10年，總病程約20～30年，最后死于球麻痹引起的呼吸衰竭或吸入性肺炎。盡管生存期較長(zhǎng)，但在疾病早期即可因日常生活能力惡化導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降。KD患者死亡時(shí)的平均年齡比一般人群低10～15歲。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

血清肌酸激酶（CK）水平顯著增高，部分患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）水平增高，提示肌纖維有不同程度的破壞。CK增高的水平與CAG重復(fù)序列的數(shù)目并無明顯的相關(guān)性。

部分患者的血清甘油三酯（TG）、尿酸（UA）水平增高，糖耐量試驗(yàn)或餐后2小時(shí)血糖異常。甲狀腺素水平均正常。

幾乎所有患者雄性激素水平均不低，甚至睪酮含量還維持于較高水平，即使是老年人也具有這種特點(diǎn)，這說明KD患者雄性激素功能減退癥狀與體內(nèi)雄激素水平無關(guān)。其體內(nèi)睪酮水平較高的原因可能是AR功能異常后的代償機(jī)制所致。

肌電圖呈非特異性神經(jīng)源性損害，靜息狀態(tài)下可見纖顫電位和正銳波，小力收縮時(shí)MUAP波幅顯著增高，時(shí)限延長(zhǎng)，大力收縮呈單純相或單純混合相。與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ˋLS）不同的是，雖然KD患者的肌電圖也呈神經(jīng)源性改變，但MUAP波幅增高及時(shí)限延長(zhǎng)的幅度，都明顯高于ALS患者，提示KD患者的前角損害是一個(gè)相對(duì)慢性的過程。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度多正常，但感覺神經(jīng)SNAP波幅可降低，個(gè)別患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）減慢。SEP多提示深感覺傳導(dǎo)通路受損。有文獻(xiàn)報(bào)道KD患者的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）異常，提示KD存在錐體束的受損。此外，三叉神經(jīng)頸反射（TCR）等也可見異常。

肌肉MRI提示肢體近端肌肉萎縮，萎縮的肌肉可被脂肪組織取代。國外文獻(xiàn)表明，KD患者肌肉MRI呈現(xiàn)的肌肉萎縮和脂肪變性是選擇性的，這點(diǎn)不同于ALS患者的普遍性肌肉萎縮。肌肉MRI可有效判斷KD患者肌肉萎縮的范圍和程度。

肌肉活檢提示非特異性神經(jīng)源性損害。肌纖維中-重度萎縮，呈小束狀分布，NADH染色可見群組化現(xiàn)象。GRM、ORO、PAS染色無異常物質(zhì)貯積，Dys染色陽性，通常無炎細(xì)胞浸潤(rùn)。腓腸神經(jīng)活檢提示大的有髓纖維減少，少數(shù)纖維脫髓鞘，施萬細(xì)胞變性。有文獻(xiàn)報(bào)道KD患者陰囊皮膚活檢可見細(xì)胞內(nèi)存在特異性核包涵體。

【診斷】

根據(jù)性連鎖家族史；男性患者，中年發(fā)病；以舌肌和四肢近端為主的進(jìn)展緩慢的肌肉無力、萎縮；查體以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征為主；血清CK增高，肌電圖提示神經(jīng)源性損害，應(yīng)想到本病可能。確診須依靠AR基因檢測(cè)，如CAG重復(fù)序列數(shù)目＞40個(gè)，即可確診為KD。

【鑒別診斷】

1. 肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）：按照ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷ALS的必備條件是必須同時(shí)具備上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)。而KD患者通常無上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征或上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征及其輕微，這是二者鑒別的重要依據(jù)。此外，ALS多無家族史，肌肉無力、萎縮通常以肢體遠(yuǎn)端為主，病情進(jìn)展較快，構(gòu)音障礙、飲水嗆咳等癥狀出現(xiàn)的時(shí)間較早等特點(diǎn)也是供鑒別的重要方面。臨床上，KD與ALS的鑒別并不困難，但文獻(xiàn)報(bào)道，約2%的KD患者會(huì)被誤診為ALS。因此，對(duì)于那些臨床不典型的ALS患者，要想到KD的可能，最終的鑒別須依靠基因檢測(cè)。

2. 脊髓肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）：SMA為常染色體遺傳疾病，根據(jù)遺傳方式、致病基因和發(fā)病年齡的不同可分為4型。其中Ⅰ～Ⅲ型為嬰兒或少年起病；Ⅳ型為成人起病。Ⅳ型的主要癥狀為緩慢發(fā)生的進(jìn)行性四肢近端無力及萎縮，晚期出現(xiàn)延髓麻痹。SMA可出現(xiàn)于女性患者，一般不伴有內(nèi)分泌或代謝的異常，電生理提示感覺神經(jīng)未受累及。最終的鑒別依靠基因檢測(cè)。

3. 肌營養(yǎng)不良：某些特殊類型的肌營養(yǎng)不良可成人起病，臨床以肢體近端無力為主，血清CK水平增高。但肌營養(yǎng)不良常無明顯的舌肌萎縮和肌束纖顫，其電生理學(xué)和肌肉活檢常提示肌源性損害，可資鑒別。

【治療】

一般治療包括肢體功能的鍛煉、康復(fù)等。

目前，KD尚缺乏有效的特異性治療藥物。根據(jù)KD的發(fā)病機(jī)制，已提出多種可能的治療途徑。在KD的發(fā)病過程中，核包涵體可能具有重要作用，是造成神經(jīng)細(xì)胞變性死亡的重要原因。而細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，AR的配體——雄激素可加速突變AR的核易位，突變AR的核積聚是配體(雄激素)依賴的。對(duì)雄性轉(zhuǎn)基因鼠進(jìn)行閹割或藥物去勢(shì)治療后其肌無力癥狀可獲得戲劇性好轉(zhuǎn)，壽命延長(zhǎng)；而在給予睪酮后癥狀加重，睪酮還可使本無癥狀的雌性轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)肌萎縮、無力等癥狀，提示雄激素在KD的發(fā)病過程中具有關(guān)鍵作用。目前，對(duì)KD患者給與藥物去勢(shì)治療（亮丙瑞林）的臨床實(shí)驗(yàn)已進(jìn)入Ⅲ期。

姜黃素是一種從姜科植物姜黃中提取的天然酚類食用色素。近年來，發(fā)現(xiàn)其有抗炎、抗氧化等藥理作用，且毒性很低。2007年，Yang等人的研究表明，姜黃素可明顯改善KD轉(zhuǎn)基因鼠的臨床癥狀，減輕肌肉萎縮，并使轉(zhuǎn)基因鼠的核包涵體減少。且姜黃素不影響血清雄激素水平，因此理論上對(duì)患者的生活不會(huì)造成明顯干擾。由于其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所表現(xiàn)出的確切療效以及較低的毒副作用，姜黃素有望用于臨床，但目前尚缺乏人體研究結(jié)果。

近年，分子伴護(hù)蛋白對(duì)KD治療作用的研究也是熱點(diǎn)。在突變AR與雄激素結(jié)合并位移至細(xì)胞核之前，AR一直與分子伴護(hù)蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)合。分子伴護(hù)蛋白通常是一些熱休克蛋白（hot shock protein，HSP）?；A(chǔ)研究表明，過量表達(dá)某些分子伴護(hù)蛋白如HSP70或HSP105a可改善KD轉(zhuǎn)基因鼠的臨床癥狀或病理學(xué)損害。但這些藥物應(yīng)用于臨床尚需更系統(tǒng)的臨床研究。