肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一類(lèi)嚴(yán)重致死性的神經(jīng)退行性疾病，主要累及大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓前角等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，表現(xiàn)為全身進(jìn)行性肌無(wú)力和肌肉萎縮。該疾病又稱(chēng)為“漸凍癥”， 英國(guó)著名理論物理學(xué)家史蒂芬·威廉·霍金在21 歲時(shí)被診斷出“漸凍癥”，并堅(jiān)韌地與之抗?fàn)幜税雮€(gè)世紀(jì)。

哪些人患有ALS？

ALS是一類(lèi)高度異質(zhì)性的疾病，主要體現(xiàn)在：

（1）發(fā)病年齡差異很大，從童年到90歲不等；

（2）存在性別差異，男女患者比例約為1.3/1，且男性的平均發(fā)病年齡約為55歲，女性最常于60多歲發(fā)??；

（3）遺傳因素導(dǎo)致的ALS患病個(gè)體往往更早出現(xiàn)臨床癥狀；

（4）疾病持續(xù)時(shí)間可變，從幾個(gè)月到幾十年不等。

根據(jù)其發(fā)病和遺傳特點(diǎn)，可分為散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化（sporadic amyotrophic lateral sclerosis，sALS）和家族性肌萎縮側(cè)索硬化（familial amyotrophic lateral sclerosis，fALS），其中fALS約占全部病例的5%~10%。

fALS和sALS在臨床和病理特征方面差異不明顯，兩種疾病臨床進(jìn)程相似。相當(dāng)比例的肌萎縮側(cè)索硬化患者容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙情況，少數(shù)患者也會(huì)出現(xiàn)較為明顯的癡呆癥狀，約1/3的患者存在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙的現(xiàn)象，在家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥中也包含肌萎縮側(cè)索硬化癥合并額顳葉癡呆患者，揭示了肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆之間的重疊部分。

80%~90%的患者于發(fā)病后3-5年后死亡，約10%的患者生存期在8年以上，發(fā)病年齡小于55歲的個(gè)體往往存活時(shí)間更長(zhǎng)。

最常見(jiàn)的致死原因是呼吸肌衰竭，其他原因如肺栓塞或心律失常也有可能導(dǎo)致患者死亡。

什么原因?qū)е碌腁LS？

過(guò)去幾十年間，對(duì)ALS致病機(jī)制的研究在各方面取得了突破。研究顯示，免疫紊亂、氧化還原失衡、自噬功能障礙和鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)是參與ALS發(fā)病機(jī)制的重要因素。

（1）免疫系統(tǒng)紊亂

研究表明，與健康人相比，ALS患者的全身炎癥標(biāo)志物和免疫細(xì)胞群發(fā)生了變化。ALS患者的中性粒細(xì)胞、CD4和CD8淋巴細(xì)胞水平也有所不同。

9號(hào)染色體開(kāi)放閱讀框72(C9orf72)基因中一個(gè)六核苷酸重復(fù)序列GGGGCC堿基的擴(kuò)增是引起ALS最常見(jiàn)的原因。在C9orf72-ALS患者中可以觀(guān)察到免疫反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和周?chē)装Y的增加。C9orf72異常擴(kuò)增誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)通路與固有免疫炎性小體復(fù)合物之間存在相互作用，而先天免疫炎性小體復(fù)合體是一種細(xì)胞內(nèi)受體，可在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中誘發(fā)炎癥。

（2）氧化還原失衡

越來(lái)越多的證據(jù)支持氧化還原失衡在ALS發(fā)病機(jī)制中的重要性。例如，另一個(gè)ALS常見(jiàn)的致病基因超氧化物歧化酶1（SOD1），該基因突變會(huì)通過(guò)異常產(chǎn)生活性氧(ROS)和活性氮(RNS)以及錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)聚集體的形成來(lái)破壞ALS的氧化還原穩(wěn)態(tài)。

（3）自噬功能障礙

自噬是細(xì)胞內(nèi)的清除機(jī)制，而溶酶體對(duì)這一功能行使的主要細(xì)胞器，自噬過(guò)程中不同自噬受體能夠?qū)μ禺愋缘孜镂镔|(zhì)加以識(shí)別處理，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)水平。多數(shù)研究表明，自噬受體OPTN和P62蛋白的突變可以在比較多家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥中被發(fā)現(xiàn)，且其他肌萎縮側(cè)索硬化癥致病基因在自噬中具有重要作用。

（4）鐵穩(wěn)態(tài)紊亂

鐵對(duì)所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞都是必不可少的，目前已經(jīng)有ALS小鼠模型證實(shí)了鐵在ALS發(fā)病機(jī)制中的作用。ALS的特征之一是脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙會(huì)影響細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)，由此形成惡性循環(huán)并加劇氧化損傷。

此外，包括鐵在內(nèi)的金屬穩(wěn)態(tài)紊亂可能會(huì)促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能障礙，引起感覺(jué)神經(jīng)元障礙。

基因檢測(cè)如何協(xié)助臨床進(jìn)行ALS的診斷？

由于ALS臨床的高度異質(zhì)性，相關(guān)標(biāo)志物對(duì)于疾病發(fā)展的預(yù)測(cè)、預(yù)后的判斷以及治療策略的選擇非常重要。目前，ALS的標(biāo)志物主要包括RNA結(jié)合蛋白（RBPs）、ALS相關(guān)基因和非編碼RNA。

其中，通過(guò)對(duì)ALS相關(guān)致病基因的檢測(cè)，可以深入了解這些基因型對(duì)應(yīng)的臨床表型，有助于疾病的精準(zhǔn)診斷和預(yù)后判斷，并為今后的基因治療提供依據(jù)。

自1993年第一個(gè)致病基因SOD1基因被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，越來(lái)越多的ALS相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，目前已發(fā)現(xiàn)百余個(gè)，其中主要致病基因也達(dá)30個(gè)。目前已證實(shí)的ALS致病基因主要以染色體顯性遺傳模式遺傳，少數(shù)致病基因呈常染色體隱性遺傳和X連鎖顯性遺傳等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約68%的fSLA和11%的sALS可被已證實(shí)的遺傳因素所解釋。