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JAMA：BMI≥26多囊*巢綜合征患者，二甲雙胍治療可提高臨床妊娠率

發(fā)表于2021-07-22 19:10:36 55 0
對(duì)于接受IVF / ICSI-ET治療的PCOS女性，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮二甲雙胍治療，BMI≥26的患者可能更適合二甲雙胍。多囊*巢綜合征（PCOS）是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，與生殖和*謝疾病相關(guān)，影響9％至18％的女性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，PCOS屬于排*障礙II類(lèi)，約占無(wú)排*性不孕女性的80％。1953年，PCOS首次被描述，但至今在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍是難解之題。
PCOS的臨床表現(xiàn)包括不孕、肥胖、促性腺激素分泌不當(dāng)（即循環(huán)性黃體生成激素水平升高）、妊娠并發(fā)癥、心血管疾病和心理問(wèn)題。另外，*謝特征，特別是胰島素抵抗伴隨高胰島素血癥，在這一疾病的女性中很常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向胰島素抵抗可改善患有PCOS女性的排*和生育能力。在過(guò)去的幾十年中，這一認(rèn)識(shí)促使了研究人員進(jìn)行了許多胰島素增敏劑（尤其是二甲雙胍）在治療PCOS中可能發(fā)揮作用的研究。

二甲雙胍，一直有“神藥”之稱(chēng)。它是臨床上常用的口服降糖藥，也是常見(jiàn)的胰島素增敏劑。其藥理學(xué)原理是抑制小腸部位葡萄糖的吸收，降低肝臟合成葡萄糖，增加肌肉等外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低高雄激素血癥，腰/臀比得到改善，體重指數(shù)(BMI)也有所下降。
1990年*，一系列涉及較小規(guī)模的頭對(duì)頭試驗(yàn)的研究表明，二甲雙胍可以降低接受輔助生殖技術(shù)（ART）周期的PCOS女性的胰島素抵抗，增加排*并改善結(jié)局。
然而，二甲雙胍在PCOS治療中的確切作用仍是爭(zhēng)議不斷。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）表明，與安慰劑相比，二甲雙胍與顯著較高排*率相關(guān)聯(lián)。但其他研究顯示相反的結(jié)果。此外，多個(gè)RCT評(píng)估了二甲雙胍在臨床妊娠、活產(chǎn)率和早孕自然流產(chǎn)率中的作用，并觀(guān)察了*巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的風(fēng)險(xiǎn)。類(lèi)似的許多研究表明，二甲雙胍提高了臨床妊娠和活產(chǎn)率，改善了流產(chǎn)率和著床率，降低了OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。但是，其他研究也表明，二甲雙胍與妊娠、活產(chǎn)和流產(chǎn)沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.11995
盡管到目前為止已經(jīng)開(kāi)展了大量的RCT研究，但先前的研究不足以評(píng)價(jià)二甲雙胍在PCOS患者中的作用。為此，JAMA期刊上最新發(fā)表的一項(xiàng)研究通過(guò)篩選并最終納入了過(guò)往12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，系統(tǒng)地回顧了這些文獻(xiàn)并進(jìn)行薈萃分析，以明確二甲雙胍是否與接受體外受精或胞漿內(nèi)精子注射和胚胎移植（IVF / ICSI-ET）周期的PCOS婦女結(jié)局改善相關(guān)。

研究選擇流程圖
這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，二甲雙胍與接受IVF / ICSI-ET的PCOS婦女的OHSS發(fā)生率降低有關(guān)。這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。或許是由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)下調(diào)（OHSS病理生理學(xué)中最重要的因素），二甲雙胍可能降低OHSS的發(fā)生率。還有一些研究表明，二甲雙胍可作為高胰島素血癥抑制劑或可降低觸發(fā)日的雌二醇水平。值得注意的是，該結(jié)果顯示沒(méi)有異質(zhì)性和高質(zhì)量的證據(jù)，表明接受IVF / ICSI-ET的面臨高OHSS風(fēng)險(xiǎn)的PCOS患者應(yīng)考慮二甲雙胍聯(lián)合治療。

二甲雙胍與*巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率的關(guān)系
目前，二甲雙胍在妊娠期間被廣泛使用，但存在地區(qū)差異。二甲雙胍聯(lián)合用藥在ART周期前和周期內(nèi)已經(jīng)成為許多ART診所治療方案的一部分。最近的研究表明，二甲雙胍可以在妊娠期間通過(guò)胎盤(pán)循環(huán)從母親體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒體內(nèi)，其在胎兒臍帶血中的濃度接近于母體血中的濃度。此外，二甲雙胍治療不能降低高危女性患妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。由于二甲雙胍在抗細(xì)胞生長(zhǎng)和促細(xì)胞凋亡中的生理作用，因此在妊娠期間應(yīng)慎重考慮二甲雙胍的治療。

二甲雙胍與臨床妊娠率和活產(chǎn)率的關(guān)系
該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行IVF / ICSI-ET的PCOS患者中，臨床妊娠率或活產(chǎn)率與二甲雙胍的使用之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。但是，當(dāng)根據(jù)BMI將參與者分為2個(gè)亞組時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與BMI≥26的PCOS患者的臨床妊娠率提高相關(guān)。這一結(jié)果的潛在機(jī)制也不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能直接逆轉(zhuǎn)受損的糖酵解并使患有PCOS和子宮內(nèi)膜增生的女性的線(xiàn)粒體功能正?；瑥亩M(jìn)一步改善了受精過(guò)程并提高了臨床妊娠率?；加蠵COS的女性更容易出現(xiàn)肥胖和較高的BMI。另一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了47項(xiàng)研究并得出結(jié)論，二甲雙胍可以降低未患有糖尿病的PCOS患者的甘油三酸酯水平。二甲雙胍調(diào)節(jié)脂質(zhì)*謝的機(jī)制可能是通過(guò)改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。與BMI較低的女性相比，BMI≥26的女性可能會(huì)有更多的體內(nèi)脂肪，并從二甲雙胍治療中獲益更多。
在基于二甲雙胍治療持續(xù)時(shí)間的亞組分析中，結(jié)局無(wú)明顯變化。一項(xiàng)指南指出，在妊娠開(kāi)始時(shí)停止二甲雙胍治療不會(huì)影響活產(chǎn)率。但是，一項(xiàng)RCT報(bào)告稱(chēng)，從妊娠中期到分娩持續(xù)治療期間，二甲雙胍可能會(huì)降低晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生率。

當(dāng)然，這項(xiàng)薈萃分析有一定的局限性。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)薈萃分析顯示，二甲雙胍治療與OHSS風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但與接受IVF / ICSI-ET的PCOS患者的總體臨床妊娠率或活產(chǎn)率無(wú)關(guān)。對(duì)于BMI大于等于26的PCOS女性，二甲雙胍治療可增加臨床妊娠率。所以，對(duì)于接受IVF / ICSI-ET治療的PCOS女性，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮二甲雙胍治療，BMI≥26的患者可能更適合二甲雙胍。
參考資料
[1]Association of Metformin With Pregnancy Outcomes in Women With Polycystic Ovarian Syndrome Undergoing In Vitro Fertilization
[2]二甲雙胍在多囊*巢綜合征應(yīng)用中的研究進(jìn)展

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