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如何用karyomapping試管技術(shù)解決馬凡綜合癥的攜帶者生育問(wèn)題？

發(fā)表于2021-07-22 11:03:29 49 0
什么是馬凡綜合征

馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種常染色體顯性結(jié)締組織遺傳疾。以骨骼、眼及心血管3大系統(tǒng)的缺陷為主要特征。是最早由法國(guó)兒科醫(yī)生Marfan在1896年首先提出的一種間質(zhì)組織先天性缺陷。因累及骨骼使手指細(xì)長(zhǎng)，呈蜘蛛指（趾）樣，又稱(chēng)蜘蛛指（趾）綜合征，之后又由其他醫(yī)生補(bǔ)充了眼與心臟改變以及家族史，形成了一個(gè)完整的綜合征。
該病癥狀非常廣泛，每個(gè)患者的表現(xiàn)都不太一致，且許多人初時(shí)并沒(méi)有什么明顯的異常，隨著年齡的增大才逐漸加重。因此，一些人在兒童、青少年時(shí)期并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，也就沒(méi)有被診斷出疾病。而這類(lèi)人由于身材的優(yōu)勢(shì)，在運(yùn)動(dòng)員選拔時(shí)往往受到青睞。
例如美國(guó)著名的排球運(yùn)動(dòng)員海曼，在排球比賽中猝死；CBA球隊(duì)浙江廣廈隊(duì)的身高2米18的張佳迪，最終由于心臟病突發(fā)去世，年僅24歲，而究其病因，恰恰就是這個(gè)馬凡綜合征。
馬凡綜合征的病因大多數(shù)MFS患者有家族史（約占70%），而30％的MFS患者是由于自身突變導(dǎo)致的。MFS屬于常染色體顯性遺傳，大多數(shù)（＞90％）是由于編碼結(jié)締組織蛋白原纖維蛋白-1的基因（FBN1）突變所致，少數(shù)由于編碼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR） 的基因突變所致。在馬凡綜合征病人中，已發(fā)現(xiàn)600多個(gè)突變位點(diǎn)，廣泛分布在FNB1基因的整個(gè)區(qū)域，多數(shù)為錯(cuò)義突變和剪接位點(diǎn)突變，大部分基因突變導(dǎo)致蛋白功能喪失。原纖維蛋白-1是形成結(jié)締組織彈性纖維的基礎(chǔ)，彈性纖維遍布身體的各種組織系統(tǒng)，喪失這種原纖維蛋白提供的結(jié)構(gòu)支持會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈夾層甚至破裂以及全身中胚層組織廣泛發(fā)育不良而產(chǎn)生的多系統(tǒng)損害。

馬凡綜合征的臨床表現(xiàn)心血管系統(tǒng)：可以導(dǎo)致主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全和主動(dòng)脈夾層；也可能會(huì)有二尖瓣脫垂伴或不伴關(guān)閉不全。對(duì)于FBN1基因突變導(dǎo)致的MFS，升主動(dòng)脈擴(kuò)張患病率隨著患者年齡的增長(zhǎng)而增加。從30歲至60歲，患病率從53％上升至96％。患者可以表現(xiàn)為氣促、胸痛、心悸、頭暈、暈厥或者咯血。查體表現(xiàn)為心界向左下擴(kuò)大，聽(tīng)診在二尖瓣區(qū)可以聞及收縮期雜音，在主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及舒張期為主的雙期雜音，可有周?chē)苷饕约靶牧λソ叩捏w征。骨骼表現(xiàn)：瘦高身材、手指和腳趾細(xì)長(zhǎng)、兩臂平伸的距離超過(guò)身高、脊柱側(cè)凸或后凸、漏斗胸或者雞胸、關(guān)節(jié)松弛、扁平足等。眼部異常：眼部病變占50％～70％，包括角膜扁平、眼球軸延長(zhǎng)、視網(wǎng)膜剝離、白內(nèi)障、晶狀體脫位或半脫位、虹膜震顫或輕度震顫、瞳孔移位、晶體混濁等。其他：硬脊膜膨出、萎縮紋、復(fù)發(fā)性疝或切口疝、高腭穹等。馬凡綜合征的治療1.常規(guī)檢測(cè)
主動(dòng)脈監(jiān)測(cè)：MFS患者應(yīng)該在確診后，每隔半年進(jìn)行心臟超聲和心電圖檢查，以確定主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈的直徑及其增大的速率，一旦發(fā)現(xiàn)異常立即進(jìn)行藥物和手術(shù)治療。限制劇烈活動(dòng)：很多MFS患者可以參加低至中等強(qiáng)度（4～6個(gè)*謝當(dāng)量）的休閑運(yùn)動(dòng)，建議避免接觸性運(yùn)動(dòng)和過(guò)度鍛煉。2.藥物治療
β受體拮抗劑：推薦MFS的成人和兒童使用β受體拮抗劑治療和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，降低主動(dòng)脈擴(kuò)大的速度，減緩MFS患者主動(dòng)脈根部擴(kuò)張速率。
3.外科治療
MFS患者在主動(dòng)脈直徑≥50mm時(shí)進(jìn)行主動(dòng)脈根部置換術(shù)手術(shù)，以避免主動(dòng)脈狹窄或破裂。對(duì)于重度二尖瓣關(guān)閉不全，推薦進(jìn)行二尖瓣修補(bǔ)或置換。建議MFS患者每年進(jìn)行眼科評(píng)估，必要時(shí)手術(shù)摘除晶體。此外，對(duì)于嚴(yán)重的胸畸形、復(fù)發(fā)性氣胸以及相關(guān)關(guān)節(jié)病也可手術(shù)治療。馬凡綜合征的干預(yù)馬凡氏綜合征是常染色體顯性遺傳性疾病，這意味著基因中只要有一個(gè)等位基因異常就能導(dǎo)致該病的發(fā)生，然而至少有25%的馬凡氏綜合征病例是由于新發(fā)突變所致，也就是說(shuō)75%是家族性遺傳。
而基因檢測(cè)可以通過(guò)致病基因FBN1的鑒定，對(duì)引起該病發(fā)生的原因進(jìn)行全面、準(zhǔn)確、直指疾病產(chǎn)生根源的致病基因分析，從而為產(chǎn)前診斷和三*試管嬰兒技術(shù)（PGD）提供指導(dǎo)建議。
產(chǎn)前診斷，也就是在孕期通過(guò)羊水等方法檢測(cè)出基因缺陷，一旦確診，就會(huì)建議終止妊娠，但是一旦終止妊娠，必然會(huì)對(duì)身體造成傷害，甚至造成繼發(fā)性不孕。
胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)，是取胚胎的遺傳物質(zhì)進(jìn)行分析，診斷是否有異常，從中篩選健康的胚胎進(jìn)行移植，從而防止遺傳病遺傳給下一*的方法。它可以在胚胎植入前，對(duì)胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，將有致病基因FBN1的胚胎剔除，把正常的胚胎植入子宮，從而有效避免馬凡綜合征遺傳給下一*。
核型分析（Karyomapping）是一種新型的染色體分析技術(shù)，結(jié)合PGD，可用于常染色體顯性遺傳馬凡綜合征的臨床診斷，特別是在對(duì)*裂期胚胎的單個(gè)囊胚進(jìn)行全基因組擴(kuò)增后，能高效、準(zhǔn)確地鑒定出未受影響的胚胎。Karyomapping結(jié)合PGD技術(shù)，比單純用PGD還有一個(gè)額外的優(yōu)點(diǎn)，那就是不需要預(yù)先的臨床檢查(只需要來(lái)自父母和患病兒童的SNP序列信息)。
PGD的主要目的是識(shí)別具有高概率傳播遺傳疾病的胚胎。除了對(duì)家族突變的診斷外，對(duì)染色體的綜合篩選是一個(gè)強(qiáng)有力的組合，特別是在單一試驗(yàn)中應(yīng)用時(shí)。考慮到染色體異常在胚胎中很常見(jiàn)，這種異常會(huì)導(dǎo)致胚胎植入失敗、流產(chǎn)和更多出生缺陷的發(fā)生率升高，因此在PGD的基礎(chǔ)上加入全面的染色體分析是很有必要的。此外，由Karyomapping提供的有關(guān)減數(shù)分裂錯(cuò)誤的額外信息對(duì)于夫婦決定下一步嘗試哪種治療干預(yù)特別有幫助。從理論上講，對(duì)自發(fā)形成的非整倍體進(jìn)行篩選，應(yīng)該會(huì)增加這樣一種可能性，即作為一種選擇工具，非整倍體篩選可以?xún)?yōu)先考慮移植胚胎，從而在新的移植周期中實(shí)現(xiàn)更高的著床率和更低的流產(chǎn)率，并支持單胚胎移植政策，作為降低多胎出生率一部分。
Karyomapping的好處包括更成熟的分子細(xì)胞遺傳學(xué)方法，了解非整倍體減數(shù)分裂起源的額外信息優(yōu)勢(shì)，可進(jìn)一步提高非整倍體篩選后PGD的成功率，檢測(cè)結(jié)構(gòu)染色體不平衡也是目前Karyomapping技術(shù)的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。嗣道泰國(guó)試管嬰兒醫(yī)院是泰國(guó)唯一擁有全基因組SNP array檢測(cè)技術(shù)、NGS高通量測(cè)序技術(shù)、Karyomapping核型定位技術(shù)，不僅適用于上述的拷貝數(shù)變異，而且對(duì)單基因病、染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常有很好的解決方案，真正做到優(yōu)生優(yōu)育，防患于未然。
總之，由于馬凡氏綜合征是常染色體顯性遺傳，也就是說(shuō)如果不表現(xiàn)出癥狀基本上就可以排除攜帶致病基因的可能。所以大家也不用擔(dān)心，如果自身攜帶有致病基因的，那么在生育問(wèn)題上一定要考慮到后*的優(yōu)生優(yōu)育問(wèn)題，也就是采用泰國(guó)嗣道醫(yī)院的三*試管嬰兒技術(shù)，結(jié)合核型分析（Karyomapping）來(lái)進(jìn)行阻斷，從而有效避免馬凡綜合征的遺傳，做到真正的優(yōu)生優(yōu)育。
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