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來曲唑在促排*中的應(yīng)用,不孕不育
發(fā)表于2021-07-21 18:34:42
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不孕不育,來曲唑(letrozole,LET)促排*在不孕癥中占有重要地位。在過去的四十多年中,CC一直是WHOⅡ型無排*患者最常用的一線促排*藥物。CC促排*雖然有較高的排*率,但妊娠率并不理想,有排*患者中僅有不足50%的患者妊娠。1997年有學(xué)者將來曲唑用于動(dòng)物促排*研究,2000年Mitwally等首次將其應(yīng)用于人的促排*治療,并取得良好的效果。
㈠作用機(jī)理來曲唑是一種非類固醇類高效選擇性的第三*芳香化酶抑制劑,一種新型的誘發(fā)排*藥物。其誘發(fā)排*的機(jī)制目前尚未十分明確,可能在中樞和外周部位發(fā)揮作用。1.中樞性作用;芳香化酶抑制劑可通過抑制芳香化酶的作用,阻斷雄激素如雄烯二酮(A)和睪酮(T)向雌酮(E1)和E2轉(zhuǎn)換,使體內(nèi)雌激素降低,阻斷其對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?,使垂體Gn分泌增加,從而促進(jìn)*泡的發(fā)育和排*。2.外周性作用;通過抑制芳香化酶活性,在*巢水平阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致*巢內(nèi)雄激素短暫蓄積,蓄積的雄激素又可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá),提高*巢對(duì)激素的反應(yīng)性。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)睪酮還可加強(qiáng)*泡內(nèi)*泡刺激素FSH受體的表達(dá),擴(kuò)大FSH效應(yīng),促進(jìn)*泡早期發(fā)育,從而起到促排*的作用。來曲唑半衰期短(48h),不占據(jù)雌激素受體,因此,多誘導(dǎo)單個(gè)*泡發(fā)育,且沒有外周抗雌激素作用,不具有CC的抗雌激素效應(yīng),2.5~5mg/d對(duì)子宮內(nèi)膜無影響,劑量增加可能會(huì)引起芳香化酶的持續(xù)抑制,引起雌激素水平過低而不能在排*時(shí)維持足夠的內(nèi)膜厚度。對(duì)于CC抵抗或CC促排*周期中EM薄的患者可選擇來曲唑促排*。
㈡用藥方法月經(jīng)周期2~5天開始口服,2.5mg~5mg/d,連續(xù)5天;也有報(bào)道每天應(yīng)用7.5mg,連續(xù)應(yīng)用5天或單次應(yīng)用20mg,取得較好的促排*效果。有研究顯示,對(duì)CC抵抗的PCOS患者,每天2.5mg,連續(xù)10天,成熟*泡數(shù)和周期妊娠率均顯著高于5天服藥組,延長(zhǎng)使用來曲唑的時(shí)間可以提高妊娠率。來曲唑與Gn聯(lián)合應(yīng)用時(shí),二者應(yīng)序貫使用。停用來曲唑次日開始注射Gn。用藥過程中需用B超監(jiān)測(cè)*泡的發(fā)育,當(dāng)優(yōu)勢(shì)*泡直徑>18~20mm后,注射HCG5000~10 000IU,注射后32~36h排*。
㈢不良反應(yīng)和并發(fā)癥來曲唑的誘發(fā)排*劑量小,不良反應(yīng)少見,耐受性好。長(zhǎng)期大劑量服用后可能出現(xiàn)中度的潮紅、惡心、疲勞、體重減輕、失眠等,這主要與服藥后體內(nèi)雌激素水平降低有關(guān)。其致畸作用有待觀察。2006年對(duì)911例新生兒的一項(xiàng)研究表明,與CC比較,來曲唑并不增加先天性畸形的發(fā)生率。由于芳香化酶抑制劑的半衰期較短(45h),且通常在*泡早期給藥(月經(jīng)周期的第3~7天),使得藥物在受精和著床前藥物就已經(jīng)從體內(nèi)清除干凈,因此從生物學(xué)角度出發(fā),這些藥物在早*泡期應(yīng)用沒有致畸作用。但是,CC和芳香化酶抑制劑都不應(yīng)該用于已妊娠的婦女,因此,在應(yīng)用來曲唑促排*前,應(yīng)首先除外妊娠。
㈣治療效果1.來曲唑組排*率(84.3%)和周期妊娠率(20%)與CC組(86%、14.7%)相似。2.來曲唑組單個(gè)優(yōu)勢(shì)*泡發(fā)生率為80.9%,CC組為61%。3.來曲唑組注射HCG日EM的厚度為0.99cm,顯著高于CC組的0.82cm。來曲唑組EM的厚度與自然周期沒有差異,表明來曲唑不抑制EM的發(fā)育。來曲唑用于促排*治療的主要優(yōu)點(diǎn)是促使單個(gè)*泡發(fā)育,其機(jī)制是芳香化酶抑制劑并不拮抗下丘腦的雌激素受體,因此中樞的反饋機(jī)制并未受到影響。*泡開始生長(zhǎng)后,隨著雌激素水平的升高,正常的負(fù)反饋鏈可以限制FSH的反應(yīng),導(dǎo)致小*泡閉鎖,最終導(dǎo)致單個(gè)*泡生長(zhǎng)。來曲唑是有效的促排*藥物,來曲唑列入常規(guī)用藥,但由于適應(yīng)癥是絕經(jīng)后婦女的乳腺癌治療,因此需大量循證醫(yī)學(xué)的臨床研究和數(shù)據(jù)來確定芳香化酶抑制劑用于促排*的方法、結(jié)果和有無不良的后果。仍有待于進(jìn)一步的大樣本證實(shí)。
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